丁苯酞序貫治療急性腦梗死伴非癡呆型認知功能障礙的臨床療效

張 波，葉 叢

據統計，世界范圍內60歲及以上人群中腦卒中居死因第二位[1]，其中缺血性腦卒中約占85%[2]。血管性認知功能障礙是由腦卒中引發的，從輕度認知損害到癡呆的一系列綜合征，包括非癡呆型認知功能障礙、血管性癡呆和混合性癡呆，其中非癡呆型認知功能障礙癥狀較輕，可發生逆轉，進而受到人們廣泛關注[3]。急性腦梗死病人可發生不同程度的認知功能障礙[4]。本研究觀察丁苯酞序貫治療急性腦梗死伴非癡呆型認知功能障礙的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月—2019年12月我院接受治療的急性腦梗死病人90例。納入標準：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[5]制定的診斷標準，且經頭顱CT或MRI證實；年齡≤75歲，首次發病，發病到入院時間<72 h，未接受溶栓和營養神經治療；合并認知功能損害，未達到癡呆的診斷標準，臨床癡呆評定量表(CDR)0.5分，認知損害由血管因素引起；輕度、中度腦卒中，病人無失語、意識障礙可配合研究；病人簽署知情同意書，且經醫院醫學倫理委員會審查同意。排除標準：有失語或意識障礙不能配合或依從性差；存在明顯認知功能障礙；合并心、肝、腎等重要臟器嚴重病變或感染；惡性腫瘤；嚴重精神異常；既往有腦血管病史。應用簡單隨機方法分為對照組和觀察組，各45例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 治療方法 入院后對照組給予常規急性腦梗死治療，包括抗血小板聚集、調脂、降壓、降糖、活血化瘀等。觀察組在對照組基礎上聯合丁苯酞序貫治療：丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20100041)靜脈輸注，時間>50 min，每日2次，用藥間隔時間≥6 h，持續治療10～14 d后改為丁苯酞膠囊(石藥集團恩必普藥業有限公司生產，國藥準字H20050299)0.2 g口服，每日3次，累計療程滿3個月。

1.3 觀察指標 觀察兩組神經功能缺損程度、日常生活活動能力、認知功能障礙評分、血清C反應蛋白(C reactive protein，CRP)、同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)、胱抑素-C(cystin-C，Cys-C)及不良反應等。

1.3.1 神經功能缺損程度和日常生活活動能力 于治療前后應用美國國立衛生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分評定病人神經功能缺損程度；應用改良Rankin量表(mRS)、日常生活活動能力量表(ADL)評定病人日常生活活動能力。

1.3.2 認知功能障礙評分 簡易智力狀態檢查量表(MMSE)和蒙特利爾認知評估量表(MoCA)評分由兩名醫師完成，若病人受教育時間為4～9年加2分，10～12年加1分，所有病人MMSE評分21～26分，MoCA評分21～25分。

1.3.3 血清CRP、Hcy、Cys-C測定 抽取清晨空腹靜脈血3 mL，肝素抗凝，離心分離血清，試劑購自德賽診斷系統(上海)有限公司，應用酶聯免疫吸附測定(ELISA)CRP水平，正常值為0.068～8.200 mg/L；應用顆粒增強型免疫投射比濁法測定Cys-C，正常值為0.59～1.03 mg/L；應用循環酶法檢測Hcy，正常值<15 μmol/L。

1.3.4 不良反應 觀察兩組不良反應發生情況，包括惡心、失眠、腹部不適、皮疹。

2 結 果

2.1 兩組治療前后NIHSS、mRS及ADL評分比較 治療后，兩組NIHSS、mRS較治療前降低，ADL評分較治療前升高，且觀察組改善程度優于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表2。

表2 兩組治療前后NIHSS、mRS及ADL評分比較(±s) 單位：分

2.2 兩組治療前后MMSE及MoCA評分比較 治療后，兩組MMSE及MoCA評分均升高，且觀察組高于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組治療前后MMSE及MoCA評分比較(±s) 單位：分

2.3 兩組治療前后Hcy、Cys-C和CRP比較 治療后，兩組血清Hcy、Cys-C和CRP水平較治療前降低，且觀察組低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后Hcy、Cys-C和CRP比較(±s)

2.4 安全性評價 治療期間，兩組均無嚴重不良反應發生，僅出現輕度不良癥狀，未特殊處理，可自行消退。兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。詳見表5。

表5 兩組不良反應發生情況比較 單位：例(%)

3 討 論

急性腦梗死是常見的腦血管疾病，以高發病率、高致殘率、高死亡率及高復發率為特點，受到人們廣泛關注。有研究顯示，60%以上的急性腦梗死病人合并不同程度的認知功能障礙，甚至部分發展為癡呆，嚴重影響生活質量，給家庭及社會帶來沉重負擔[6]。一項以社區人群為基礎的橫斷面研究，共納入599例腦卒中病人，結果顯示：腦卒中后認知功能障礙發病率為80.97%，其中非癡呆型認知障礙病人為48.91%，癡呆病人為32.05%[7]。非癡呆型血管性認知障礙病人由于臨床癥狀較輕，未嚴重影響日常生活，具有較大的隱匿性，該階段是防治腦卒中后癡呆的最佳時期[8]，受到人們較多關注。腦血流量下降導致缺血缺氧引起腦組織能量代謝障礙，抑制蛋白合成，神經細胞損傷是引發非癡呆型血管性認知功能障礙的主要病理生理學基礎[9]。

本研究結果顯示，兩組治療后均可降低NIHSS、mRS評分，提高ADL、MMSE及MoCA評分，且觀察組治療后神經功能缺損及認知功能改善程度均優于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與相關研究[10-12]結果一致。多項研究表明，急性腦梗死合并認知障礙病人血清Hcy、Cys-C和CRP水平均升高[13-15]。高Hcy血癥通過過氧化物酶直接損傷血管內皮細胞及產生氧自由基增加等影響動脈血管彈性和結構，導致血壓升高，增加血管壁后負荷；Hcy可誘導平滑肌細胞增殖，縮短血小板存活期，增加血小板黏附力和聚集力，增強凝血功能，高水平Hcy可促進頸動脈管壁內脂質沉積，泡沫細胞增加，糖蛋白分子纖維結構改變，促進動脈粥樣硬化形成[16]，加重缺血缺氧進而引起認知功能障礙。Cys-C和CRP均屬于炎癥標記物，兩者均參與炎癥反應，導致內皮細胞損傷，改變血小板功能，從而促進動脈粥樣硬化[17]，引起腦組織缺血缺氧，誘發認知功能障礙。本研究結果顯示，兩組治療后血清Hcy、Cys-C和CRP水平均降低，且觀察組低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，與相關研究[11，18]一致。

丁苯酞是一類新型藥物，是從芹菜籽中分離得到，其活性成分是消旋-3-正丁基苯酞(NBP)[19]，該成分可作用于急性腦梗死多個病理環節。丁苯酞可抗血小板聚集、保護血管內皮完整性、解除微血管痙攣、增加腦灌注和重構缺血區微循環、促進新生血管生成、增加腦血容量、改善病人腦灌注功能，保護缺血半暗帶、縮小梗死面積[20-22]。丁苯酞通過保護細胞線粒體功能、改善局部腦組織能量代謝等途徑修復病人缺血區域神經功能損傷，從而達到改善神經功能及認知功能的目的[23]。丁苯酞可調節線粒體功能，刺激血管內皮一氧化氮合成酶和前列環素表達，提高一氧化氮和前列環素E2水平，抑制鈣離子內流，減少谷氨酸和花生四烯酸含量，抑制氧自由基生成等[24]，減輕神經細胞損傷，促進認知功能恢復。丁苯酞可降低抗氧化酶活性，減輕缺血再灌注時微循環障礙，并減輕局部腦細胞炎癥反應，從而保護病人腦細胞，減少細胞凋亡[25]，最終有效提高認知功能。

綜上所述，丁苯酞治療急性腦梗死合并非癡呆型認知障礙療效顯著，可減輕病人神經功能缺失，提高生活質量，并改善認知功能，且不良反應較少。