中西醫結合治療動脈瘤性蛛網膜下腔出血后早期腦損傷的臨床療效

向興剛，依馬木·依達依吐拉，周益凡，林 琳

蛛網膜下腔出血(subarachnoid hemorrhage，SAH)是指腦底部或腦表面血管破裂后，血液流入蛛網膜下腔引起相應臨床癥狀的腦卒中，占所有腦卒中的5%～10%，SAH分為外傷性和非外傷性，顱內動脈瘤是非外傷性SAH常見的病因，約占85%。SAH主要臨床表現為突發的迅速達到頂峰的劇烈霹靂樣頭痛，常伴有惡心、嘔吐、頸部僵硬、短暫意識喪失[1]。動脈瘤性蛛網膜下腔出血(aneurysmal subarachnoid hemorrhage，aSAH)是神經外科的急危重癥之一[2]，具有高致死率、高致殘率，aSAH發生后早期腦損傷的治療是關鍵。本研究觀察中西醫結合治療aSAH后早期腦損傷的臨床療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年6月—2019年6月新疆醫科大學附屬中醫醫院神經外科診治的急性期aSAH病人72例，按照隨機數字表法分為對照組和治療組，各36例。兩組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 中醫診斷標準 參照1996年國家中醫藥管理局腦病急癥科研組制定的《中風病診斷與療效評定標準》[3]，屬肝陽暴亢、風火上擾證，主癥：突發頭痛、頭暈，面紅目赤，口苦咽干，頸項強直，心煩易怒，或半身不遂；次癥：口舌歪斜，言語謇澀，偏身麻木，尿赤便

干。舌紅或紅絳，苔薄黃，脈弦有力。符合主癥中兩項以上可確診，主癥具備一項，次癥具備兩項加之舌苔脈象也可確診。

1.2.2 西醫診斷標準[4]急性起病，病人劇烈、呈爆炸樣并立刻達到最重程度頭痛；伴有惡心、嘔吐、頸項強直、畏光、短暫性意識喪失或局灶性神經功能障礙(如顱神經麻痹癥狀)、癲癇發作；頭顱CT平掃提示鞍上池或環池積血并向周圍蛛網膜下腔彌散，有時伴有腦內血腫，頭顱CT血管造影(CTA)或腦血管造影提示顱內動脈瘤。

1.3 納入標準 所有病人均經頭顱CT平掃結合CTA/腦血管造影確診為aSAH，且符合中醫、西醫診斷標準；年齡18～75歲，性別不限；首次發病或既往有中風病史但無后遺癥，起病48 h內接受顱動脈瘤血管內介入栓塞治療；病人對本研究使用藥物無過敏或耐藥性；Hunt-Hess分級Ⅰ～Ⅴ級、改良Fisher分級0～Ⅳ級；病人或家屬同意并簽署知情同意書。

1.4 排除標準 年齡<18歲，或>75歲；由于高血壓、各種血液病、淀粉樣變血管病、腦動脈炎、腦底異常血管網、腦腫瘤等導致腦出血；妊娠或哺乳期婦女；合并心、肝、腎和造血系統等嚴重原發性疾病及精神病病人；有腦卒中史且遺留神經功能缺失；過敏體質或對中藥成分過敏。

1.5 治療方法 所有病人發病48 h內行腦血管造影術，并由同一術者行血管內介入栓塞術。對照組給予西醫基礎治療，監測生命體征、意識、瞳孔、四肢肌力變化，保持病人絕對臥床，控制血壓[收縮壓<140 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)]，預防腦血管痙攣，適當補液、擴容、鎮靜、鎮痛、通便治療。治療組在對照組基礎上加服熄風解痙湯，治則：鎮肝熄風、滋陰潛陽，組方：生龍骨30 g，生牡蠣30 g，代赭石(先煎)20 g，龜板(先煎)15 g，白芍15 g，玄參 15 g，天冬15 g，牛膝30 g，川楝子9 g，茵陳9 g，麥芽13 g，天麻10 g，川芎10 g，甘草9 g。隨癥加減：夾痰熱者，加天竺黃、竹瀝，以清熱化痰；心煩失眠者，加黃連、梔子、夜交藤、珍珠母，以清熱除煩、安神定志；頭痛重者，加生石決明、夏枯草，以平肝清熱；煩躁者，加石菖蒲、遠志，以寧神定志；血瘀明顯者，加桃仁、紅花、牡丹皮，以活血化瘀。采用自動煎藥機煎藥，每劑煎兩次，加水1 000 mL，煮沸約20 min后濾出藥液約400 mL，冷卻后密封包裝，每日1劑，分早晚兩次溫服，治療2周。

1.6 觀察指標

1.6.1 平均血流速度(mean cerebral blood flow velocity，MBF) 發病第1天、第3天、第7天、第14天行經顱多普勒超聲(transcranial doppler，TCD)測定MBF。采用德國DWL公司生產的TCD診斷儀，以2 MHz探頭經顳窗探測大腦中動脈，探測深度38～62 mm，記錄最快收縮/舒張血流速度，計算MBF，MBF>120 cm/s定義為TCD診斷血管痙攣[5-6]。

1.6.2 生化指標 發病第1天、第3天、第7天測定血清一氧化氮(NO)、內皮素-1(ET-1)、神經特異性烯醇酶(NSE)、細胞內黏附分子-1(ICAM-1)、白細胞介素-1β(IL-1β)、神經肽Y(NPY)水平。

1.6.3 中醫證候積分 治療前、治療2周后評定中醫證候積分，主要包括頭痛、頭暈、頸項強直、半身不遂、苔黃、便干，每項指標評分為4分，評分越高提示癥狀越重。

1.6.4 改良Rankin量表(mRS)評分 發病第2周、第4周評定兩組mRS評分。

2 結 果

2.1 兩組大腦中動脈MBF比較 發病第3天、第7天、第14天，治療組大腦中動脈MBF均低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表2。

表2 兩組大腦中動脈MBF比較(±s) 單位：cm/s

2.2 兩組NO、ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β和NPY水平比較 發病第3天、第7天，治療組血清NO均高于對照組，治療組血清ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β、NPY低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。詳見表3。

表3 兩組NO、ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β和NPY水平比較(±s)

2.3 兩組治療前后中醫證候積分比較 與治療前比較，治療后兩組中醫證候積分均降低，且治療組低于對照組(P<0.05)。詳見表4。

表4 兩組治療前后中醫證候積分比較(±s) 單位：分

2.4 兩組治療前后mRS評分比較 發病第2周、第4周，治療組mRS評分低于對照組，差異有統計學意義(P<0.01)。詳見表5。

表5 兩組mRS評分比較(±s) 單位：分

3 討 論

aSAH是神經科常見的急危重癥，相關流行病學研究顯示，首次顱內動脈瘤破裂死亡率為30%～50%，aSAH平均病死率為27%～44%。aSAH發病后對破裂的動脈瘤進行有效干預，但SAH后并發癥是導致病人康復痊愈的“絆腳石”。有學者提出aSAH后早期腦損傷這一觀點，即顱內動脈瘤破裂出血后72 h出現直接性全腦損害[7]。目前認為，導致早期腦損傷因素包括動脈瘤破裂對腦組織機械性損傷、高顱內壓、低灌注、腦血流量降低、急性期血管病變等，引起神經細胞凋亡、壞死，血腦屏障破壞與腦水腫、氧化應激及炎癥反應等[8]。

生理狀態下，維持正常的血管張力需內皮源性收縮因子(EDCF)和內皮源性舒張因子(EDRF)。NO作為一種血管內皮源性舒張因子，通過活化鳥苷酸環化酶途徑激活血管平滑肌細胞內鈣泵使游離鈣離子進入細胞，進而發揮舒張血管功能。ET-1通過局部信號傳導而產生強烈收縮血管作用，其腦脊液含量變化與腦血管痙攣發生呈正比。aSAH早期血清NO與ET-1水平發生顯著變化，導致腦血管舒縮功能失調，引起血管內皮細胞損傷，腦血管痙攣，導致腦損傷[9-10]。NSE屬于烯醇化酶的同工酶之一，一般存在于神經內分泌細胞質或神經元細胞中，極少量存在腦脊液和血液中。神經細胞病變或受到某種刺激時，如水腫、缺血、腦損傷等，NSE可由病變或遭受破壞的細胞分泌至腦脊液，透過血腦屏障進入血液和機體外周血管，腦損傷越重，NSE水平越高[11]。有研究顯示，炎癥反應在aSAH后腦血管痙攣發病中發揮重要作用，aSAH可增加ICAM-1表達，介導內皮細胞和白細胞黏附，促使局部腦組織中白細胞浸潤，導致腦組織損害，血清ICAM-1水平與腦血管痙攣程度呈正比[12]。腦血管痙攣激活血管局部炎性因子，釋放IL-1β等細胞因子，刺激產生C反應蛋白，這些炎性因子與其他炎性代謝產物共同激活白細胞，浸潤動脈內皮細胞，促使巨噬細胞、粒細胞等聚集，損傷血管并導致腦損傷。血漿NPY是一種強烈縮血管因子，不僅引起血管收縮，增加血管阻力，并且增強血管緊張素Ⅱ、去甲腎上腺素及加壓素等其他縮血管介質的縮血管作用，血管平滑肌持續收縮引起血栓形成及組織缺血，急性腦卒中病人因交感神經激活，去甲腎上腺素及血漿NPY同時釋放，NPY大幅升高，相關研究指出，血漿NPY含量與腦卒中后腦損傷的嚴重程度呈正比[13]。

aSAH屬中醫學“中風病”范疇，主要病因是“風”“火”“痰”“瘀”“虛”，一定條件下可相互作用、相互影響，引起肝風內動、氣血逆亂、陰陽失調，從而導致血溢脈外。張仲景《金匱要略》將“中風”進行命名和闡述。“夫風之為病，當半身不遂，或但臂不遂者，此為痹，脈微而數，中風使然”；《素問》曰：“年四十而陰氣自半也”。中老年人多肝腎虧虛，氣血不足，肝陽偏亢，陽亢則氣機逆亂，血隨氣升，氣血上逆，突發中風。該病的主要發病機制是肝腎陰虛，水不涵木，陰陽失調，陰虛陽亢，肝陽風動上擾，而肝腎陰虛，耗傷精血，新血不生，瘀血阻竅。肝陽暴亢、肝陽化風伴有腎陰虧虛是aSAH發生、發展的根本因素，在西醫治療aSAH基礎上加服熄風解痙湯(加減)，方中代赭石鎮肝降逆，合牛膝以引氣血下行，急則治標；生龍骨、生牡蠣、龜板、白芍、天麻以鎮肝熄風、滋陰潛陽；玄參、天冬下行腎經以滋陰清熱，合龜板、白芍以滋水涵木、滋陰以柔肝，川楝子、茵陳、麥芽、川芎以清泄肝熱、疏肝理氣、祛瘀止痛，甘草以調和全方；諸藥合用，可發揮鎮肝熄風、滋陰潛陽之功效[14]。本研究結果顯示，與治療前比較，治療2周后兩組頭痛、頭暈、頸項強直、半身不遂癥狀明顯好轉或消失，苔黃、黃膩明顯變淡或轉為薄白苔、大便干轉為大便順暢、軟便，中醫證候積分均下降(P<0.05)；治療組中醫證候積分低于對照組(P<0.05)。發病第3天、第7天、第14天治療組MBF低于對照組(P<0.05)；發病第3天、第7天、治療組血清NO高于對照組，血清ET-1、NSE、ICAM-1、IL-1β、NPY低于對照組(P<0.05)；發病第2周、第4周治療組mRS評分低于對照組(P<0.05)。

綜上所述，中西醫結合治療aSAH能有效改善病人腦血流，平衡腦灌注，改善腦血管內皮細胞功能，減輕神經細胞損傷程度，抑制機體炎癥反應，下調中醫證候積分，有效降低aSAH病人早期腦損傷，提高生活質量，改善預后。本研究存在的不足：樣本量有限、隨訪時間短、單中心研究的局限性，結果可能存在偏倚。因此，需開展多中心、隨機、雙盲研究，積累更多的循證醫學依據，充分發揮中醫藥治療特色優勢，以系統性、綜合性治療aSAH后早期腦損傷。