空氣污染物與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者肺功能及FeNO的相關(guān)性

程亞星，白麗，喻昌利(通信作者*)，張寶軍，張雪燕

(1.華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，河北 唐山 063000；2.唐山市環(huán)境規(guī)劃科學(xué)研究院(唐山市生態(tài)環(huán)境宣傳教育中心)，河北 唐山 063000)

0 引言

慢性阻塞性肺疾病(chronicobstructivepulmonarydisease，COPD)在中國40歲以上的人群中很普遍[1]，同時，也是工業(yè)化國家和發(fā)展中國家發(fā)病率和死亡率的主要原因之一。COPD是一種可以預(yù)防、可以治療的疾病，以持續(xù)存在的呼吸道癥狀和氣流受限為特征，呈進(jìn)行性發(fā)展，主要累及氣道、肺血管以及肺實(shí)質(zhì)，是呼吸系統(tǒng)的常見疾病。目前的研究表明，COPD的危險(xiǎn)因素有很多方面，主要包括吸煙、環(huán)境暴露如空氣污染及生物燃料、宿主因素如遺傳、肺部發(fā)育異常[2]。盡管吸煙是該疾病的主要病因，而只有10-20%的吸煙者患上了COPD，而約25-45%COPD的發(fā)生是由于不吸煙的風(fēng)險(xiǎn)[3]。COPD患者大多出現(xiàn)呼吸道癥狀的急性惡化，從而病情發(fā)生顯著改變，尋求醫(yī)療的救助。因此，探究慢性阻塞性肺疾病急性加重(acute exacerbations of chronic obstructive pulmonary disease，AECOPD)的危險(xiǎn)因素尤為重要[4]。目前，大氣污染成為全球性問題。其中，顆粒污染物(particulate matter，PM)如直徑≤2.5微米的顆粒物(PM2.5)、直徑≤10微米的顆粒物(PM10)和氣體污染物如NO2、SO2 、CO、O3 越來越受到關(guān)注，PM2.5、PM10 又被分別稱為可吸入肺顆粒物、可吸入顆粒物[5]。大氣污染可以直接或間接地影響人群的健康，促使疾病的發(fā)生[6]。目前，北京、安徽、上海等地區(qū)均進(jìn)行了大氣顆粒物與呼吸疾病關(guān)系的研究[7-9]。唐山地處華北平原東部，是津唐工業(yè)基地中心城市，近年來始終處于河北年GDP榜首。然而，據(jù)中華人民共和國生態(tài)環(huán)境部的空氣質(zhì)量實(shí)時發(fā)布，唐山地區(qū)的環(huán)境空氣排名一直處于168個著重點(diǎn)城市排名倒數(shù)20名之內(nèi)。為探究大氣污染與AECOPD的發(fā)生、發(fā)展的關(guān)系，為AECOPD的預(yù)防提供策略，本研究選取就診于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院的AECOPD患者資料，定量描述大氣污染物與AECOPD患者肺功能及呼出氣一氧化氮的關(guān)系，從而進(jìn)一步探尋大氣污染對AECOPD患者的影響。

1 資料與方法

1.1 資料來源

1.1.1 患者資料

選取2019年10月至2020年1月于華北理工大學(xué)附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科住院診療的AECOPD患者55例。其中男42例，女13例，年齡(63.4±8.2)歲。入選標(biāo)準(zhǔn)： ①年齡在18-75歲之間，有長期咳嗽、咳痰，伴或不伴喘息癥狀；②平穩(wěn)時肺功能符合COPD的斷標(biāo)準(zhǔn)，即吸入支氣管舒張劑后FEV1/FVC＜70%；③患者呼吸道癥狀急性加重需要額外治療；④28天內(nèi)無口服或靜脈使用糖皮質(zhì)激素。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患有其他肺部疾病，如肺結(jié)核(活動期)、支擴(kuò)、哮喘、間質(zhì)性肺病、胸腔積液、肺癌；② 合并嚴(yán)重的心、肝、腎等慢性基礎(chǔ)疾病；③呼吸困難需要機(jī)械通氣的患者；④自身免疫系統(tǒng)疾病患者；⑤行動不便無法獨(dú)立完成相應(yīng)檢查者；⑥一年內(nèi)有＞4次住院史；⑦既往易過敏體質(zhì)者[10,11]。

1.1.2 肺功能測定資料

按照標(biāo)準(zhǔn)肺功能測定法[12]，由本人在專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用橙意家人SP10BT10肺功能監(jiān)測儀在患者入院當(dāng)日進(jìn)行測定，完成肺功能檢查，檢測出FEV1 /FVC、FEV1、FEV1%、FVC、FVC%、PEF五個數(shù)值，將其進(jìn)行收集整理。

1.1.3 呼出氣一氧化氮(FeNO)測定資料

由本人在專業(yè)技術(shù)人員指導(dǎo)下使用納庫侖一氧化氮分析儀在患者入院當(dāng)日進(jìn)行測定。

1.1.4 大氣污染資料

同期唐山市的空氣污染物資料，來源于唐山市環(huán)保所實(shí)時監(jiān)控的歷史數(shù)據(jù)，包括PM10、PM2.5、SO2、NO2、O3、CO的日均濃度及空氣質(zhì)量指數(shù)AOI。

1.2 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 22.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。采用多元線性回歸法分析患者入院當(dāng)天、入院前第1、2天及15天內(nèi)唐山市空氣污染物濃度與COPD患者肺功能及FeNO的相關(guān)性。分析結(jié)果用回歸系數(shù)b值表示。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

患者的一般情況見表1，總共為55例，以男性患者為主，為42例(76.36%)，平均年齡為63.4歲，平均身高為165cm，體重為60kg。合并冠心病患者為25例，合并高血壓病患者為40例，合并糖尿病患者為20例。近期吸煙患者占比均在50%以上。

表1 患者的一般情況

表2 入組患者入院當(dāng)天、入院前第1、2及15天環(huán)境各主要空氣污染濃度（Mean±SD）

患者入院當(dāng)日、入院前第1、2天及15天內(nèi)唐山市主要空氣污染物濃度及AQI值見表2。患者FEV1/FVC為60.68%±6.60%，F(xiàn)EV1為(1.23±0.32)L，F(xiàn)EV1%為45.73%±12.23%，F(xiàn)VC為(2.03±0.44)L，F(xiàn)VC% 為57.64%±14.25%，PEF為(3.04±0.76)L/s，F(xiàn)eNO為(39.18±26.31)ppb。患者肺功能、FeNO與入院當(dāng)天、入院前第1、2天及15天主要空氣污染物濃度及AQI值的回歸系數(shù)b值見表3。

FEV1/FVC與PM2.5(pro1d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值為-0.228，P值 為0.042)。FEV1與AQI(the day)、NO2(the day)及NO2(pro1d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值分別為-0.013、-0.015、-0.009，P值 分 別 為0.028、0.029、0.033)。FVC與NO2(the day)、NO2(pro1d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值分別為-0.022、-0.013，P值 分 別 為0.023、0.026)。FVC%與PM2.5(15d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值為-1.915，P值為0.02)。PEF與AQI(15d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值為-0.091，P值為0.048)。FeNO與AQI(pro2d)、AQI(15d)及PM2.5(pro2d)、PM2.5(15d)呈負(fù)相關(guān)(回歸系數(shù)b值分別為-1.076、-3.801、-1.033、-3.331，P值分別為0.025、0.012、0.022、0.018)。其余均無相關(guān)性，P值均＞0.05。

3 討論

在目前的大部分研究中，報(bào)告了空氣顆粒污染物與COPD患者住院率、死亡率的關(guān)聯(lián)性[13]，對COPD患者肺功能的影響研究尚少。通過研究空氣污染物與肺功能參數(shù)的關(guān)系，可以更為直觀地發(fā)現(xiàn)其與COPD患者的相關(guān)程度，為環(huán)境治理及COPD的預(yù)防策略提供有力的依據(jù)。其次，本研究還引入了一個氣道炎癥標(biāo)志物——呼出氣一氧化氮(FeNO)，它是如今最具應(yīng)用及研究前景的標(biāo)志物之一，可以反映氣道的嗜酸性的炎癥。FeNO的產(chǎn)生機(jī)制大致為在炎癥細(xì)胞因子的誘導(dǎo)下，呼吸道上皮細(xì)胞表達(dá)NO合酶，進(jìn)而產(chǎn)生NO。之后受炎癥的持續(xù)刺激，NO合酶轉(zhuǎn)錄上調(diào)，導(dǎo)致FeNO增高[14]。近年來，研究發(fā)現(xiàn)有些COPD患者的氣道存在嗜酸性炎癥，因此，F(xiàn)eNO的檢測和肺功能可以互相補(bǔ)充，更全面地評價COPD患者入院時的基本情況及進(jìn)一步的治療效果。

本研究結(jié)果顯示，COPD患者的肺功能參數(shù)與正常值比較，均為降低的趨勢。其中FEV1%的最大值為79.1%，按照COPD嚴(yán)重程度分級為中度，最小值為26.5%，嚴(yán)重分級為極重度。與先前的研究結(jié)果是一致的。就空氣污染物而言，研究時間段內(nèi)6種污染物的日平均濃度均在環(huán)境空氣質(zhì)量二級標(biāo)準(zhǔn)范圍內(nèi)。然而，用以定量描述空氣質(zhì)量狀況的非線性無量綱指數(shù)(AQI)的平均值處于90至100之間，已處于空氣質(zhì)量評估為良的最高限，輕度污染的最低線。AQI是6種污染物的濃度通過數(shù)學(xué)方法計(jì)算得出的，具有一定的概括性，對空氣污染的日評估更具全面性。

表3 患者肺功能、FeNO與入院當(dāng)天、入院前第1、2天及15天空氣污染物濃度的回歸系數(shù)b值

本研究結(jié)果顯示，同一污染物與不同肺功能參數(shù)及FeNO的相關(guān)性的差異是顯著的。同一污染物在不同的滯后天數(shù)情況下，與后者的相關(guān)性也是不同的。總體來說，肺功能參數(shù)主要與AQI值、PM2.5及NO2的濃度有關(guān)，但與污染物的滯后天數(shù)是有差異的。比如，F(xiàn)EV1和PEF均與AQI值相關(guān)，然而FEV1與當(dāng)天AQI值呈負(fù)相關(guān)，PEF則是與入院前15天AQI值呈負(fù)相關(guān)。污染物的滯后效應(yīng)在在以往的研究中也多次探討過。在臺灣的一項(xiàng)基于人群的研究里，發(fā)現(xiàn)PM2.5的水平與COPD患者的住院率及死亡率無明顯的單天延遲效應(yīng)，而具有5天的累積滯后[15,16]。不同污染物的滯后作用可能受氣象因素、暴露模式的影響，也因其化學(xué)成分的不同而不同。在華北平原地區(qū)，由于夏季的溫度較高，氣壓較低，老年人多喜歡在冬季出門或進(jìn)行戶外活動，因此暴露在空氣污染物的時間及次數(shù)相對較多，得到的滯后效應(yīng)才相對明顯。

目前有很多體內(nèi)和體外的研究來解釋短期空氣污染物的暴露與COPD的惡化關(guān)系的生物學(xué)機(jī)制。其中主要機(jī)制之一為氧化介導(dǎo)[17]。機(jī)體可以吸收環(huán)境中大氣污染的化學(xué)物質(zhì)，如NO2，PM2.5，參與活性氧的產(chǎn)生過程。氧化應(yīng)激可引起氣道上皮細(xì)胞的損傷，產(chǎn)生大量的炎癥細(xì)胞因子，并且使COPD患者的氣道對損傷更為敏感，削弱免疫系統(tǒng)的抵抗能力。其次，空氣污染物可引起肺內(nèi)炎癥，使COPD患者的肺功能進(jìn)一步惡化[18]。一項(xiàng)動物學(xué)研究表明[19]，在患有心肺疾病的動物中，顆粒污染物的易損性增加，并且在集中暴露于顆粒污染物后，肺炎球菌的感染會加劇。在本次研究中，未發(fā)現(xiàn)PM10與COPD患者肺功能及FeNO的相關(guān)性，考慮到可能PM10大部分沉積在呼吸道表面，未進(jìn)入肺部，而PM2.5，稱之為可吸入肺顆粒物，相比PM10，其可以附著在肺泡表面，因而與COPD患者肺功能及FeNO的關(guān)聯(lián)性更強(qiáng)。另外，PM的效應(yīng)是隨季節(jié)而變化的，顆粒污染物對健康影響的季節(jié)性模式仍需進(jìn)一步研究[18]。

本研究需考慮以下方面的限制。首先，從臨床資料來分析，COPD患者雖入院前未口服或靜脈應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，但大部分患者均使用了吸入性糖皮質(zhì)激素(ICS)。有文獻(xiàn)表明[20]，ICS治療可以降低FeNO的水平，抑制氣道的嗜酸性反應(yīng)。本研究在選取入組患者方面存在偏倚，未能排除除空氣污染物之外，ICS藥物對FeNO的影響。其次，從環(huán)境資料來看，本研究應(yīng)控制氣象因素對COPD患者的影響，比如溫度、氣壓、風(fēng)力等。季節(jié)的變化會影響污染物滯后天數(shù)的選擇，污染物暴露模式的差異以及污染物組成成分。O3是一種光化學(xué)成分，具有明顯的季節(jié)波動，且其形成比較復(fù)雜，與太陽輻射和亮度密切相關(guān)[17,21]。研究結(jié)果中尚未發(fā)現(xiàn)O3的濃度與COPD患者肺功能及FeNO的關(guān)系，不除外由氣象因素所致。因此，我們?nèi)孕枧懦渌祀s因素的干擾，進(jìn)行長時間、大規(guī)模的前瞻性研究。以公眾的健康為出發(fā)點(diǎn)考慮，國家需要進(jìn)一步改善和實(shí)施空氣質(zhì)量法規(guī)，落實(shí)有害氣體排放前吸收、環(huán)保燃料的充分利用及應(yīng)用環(huán)保先進(jìn)技術(shù)等重大大氣污染物減排政策。