Cronkhite-Canada綜合征1例

南希，王亞琴，史麗萍

(西安醫學院，陜西 西安 710000)

1 臨床資料

1.1 患者第一次入院

2015年7月27日，患者主因“間斷腹漲3月余”之主訴入院。3月余前患者無明顯誘因出現間斷腹漲，伴乏力，無食欲下降、發熱、腹瀉癥狀，既往無肝炎、結核等急、慢性傳染病史。否認高血壓、冠心病、糖尿病等慢性疾病史，無手術及外傷史，無輸血史。吸煙20余年，約20支/日，戒煙3年，飲酒3年余，約4-5次/周，每次量約50°白酒6兩左右，未飲酒3年。否認其他不良生活史。4月24日查肝功、腎功、空腹血糖基本正常，血脂：TC5.9mmol/l、TG1.83mmol/l；上腹部B超提示：輕度脂肪肝、肝囊腫、膽胰脾雙腎未見明顯；查電子胃鏡提示：反流性食管炎(中度)、急性胃粘膜病變、萎縮糜爛性質待定。病理回報：(胃底)粘膜慢性炎、急性活動、間質水腫、(胃體)粘膜慢性炎、腸化(輕度)間質水腫，(幽門前區)粘膜慢性炎、急性活動；依上述回報給予口服抑酸、保護胃粘膜藥物間斷治療，經治療患者腹脹癥狀時有好轉，但癥狀反復；6月15日患者再次就診并住院治療，期間檢查電子胃鏡提示：胃粘膜彌漫侵潤性Ca待排，Hp-。病理回報：(胃竇)粘膜慢性炎、片內惡性證據不足；經抑酸等治療一月余后患者感腹脹、乏力癥狀較前好轉，于7月20日復查電子胃鏡：胃Ca(1. BorrmannlV？2. 淋巴瘤？)，病理回報：(胃竇)慢性粘膜炎伴息肉樣增生，內見少量漿細胞及嗜酸性粒細胞侵潤，間質水腫，粘液樣變，部分細胞增生活躍，病程中患者精神食欲尚可，體重下降約2-3kg，近一月大便約3-5次/日，為黃色稀糊樣便，無粘液及膿血，尿量基本正常，無雙下肢水腫。

初步診斷為1、胃Ca待排2、輕度脂肪肝3、肝囊腫4、高脂血癥。

因患者癥狀和體征不明顯，但反復胃鏡檢查提示胃病變逐漸進展，故目前不能排除胃惡性腫瘤的可能，其次因患者內鏡下見胃有結節樣黏膜增生表現，雖炎癥性腸病累及全胃少見，但仍需排除，治療上給予抑酸、保護胃粘膜對癥治療。

檢查：血尿糞常規、肝腎功離子、凝血系列基本正常；血脂：TG：3.27mmol/L。心電圖：竇性心律(59次/分)電軸左偏；多腫瘤芯片基本正常。惡性腫瘤證據不足。

免疫組化回報：(胃竇)慢性粘膜炎伴息肉樣增生，間質水腫，粘液變性，內見少量漿細胞，即嗜酸性粒細胞侵潤，未見明顯惡性證據，請結合臨床建議隨診復查，必要時不同部位再取；免疫組化：CK部分(+)Vim部分(+)、EMA部分(+)、ALK(-)S-100(-)、CD68(-)、MPO(-)、CD30(-)LCA(-)。結合患者癥狀及病檢，免疫組化回報目前暫無惡性占位性病變的證據，暫考慮粘膜慢性炎，不能除外胃粘膜肥大癥及嗜酸性胃炎。

8月13日復查電子胃鏡，胃鏡提示：1. 胃淋巴瘤？2.嗜酸細胞性胃炎？

分析：患者中年男性，起病較緩，病程中患者僅有輕度腹脹癥狀，查體無明顯陽性體征，電子胃鏡提示病變逐漸進展，但反復行病理檢查提示黏膜慢性炎癥，依電子胃鏡回報目前暫考慮不除外1、嗜酸性胃腸炎？2、胃黏膜肥大癥？3、胃淋巴瘤？

病理回報：(胃竇、胃角)符合嗜酸性胃炎。

因患者中年男性，胃鏡提示病變以累及胃竇為主，表現為糜爛及結節狀，病理診斷嗜酸性胃炎，故診斷嗜酸性粒細胞性胃炎較支持，修正診斷為嗜酸性粒細胞性胃炎。建議患者定期復查血常規及胃腸鏡，治療上給予口服“潑尼松片40mg 1次/日”，每7-10日減量5mg，直至維持量5mg/日左右復查。兩個月后電話訪問，患者自訴腹脹癥狀緩解，無明顯不適，未復查胃腸鏡。

患者第二次入院

2016年4月19日，患者以“間斷上腹部不適1年余”主訴再次入院。一年余前無明顯誘因出現間斷腹脹，伴臍周陣發性隱痛，便后腹痛緩解，伴乏力，無惡心、嘔吐，無寒戰、發熱，無咳嗽、咳痰，無腹瀉、便血，無全身關節疼痛，無心悸、氣短，無胸悶、胸痛，多次于外院行胃鏡檢查提示：“反流性食管炎(中度)、急性胃粘膜病變、萎糜爛性質待定”，病理提示“粘膜慢性炎、急性活動、間質水腫”，給予抑酸、保護黏膜等對癥治療，癥狀有所有所改善，停藥后癥狀反復。

自發病以來，精神可，食納欠佳，夜休可，小便正常，大便2-3次/日，偶呈黃色糊狀便，無粘液、膿血，近一年體重下降4kg。

胃鏡：整個胃底、胃體、胃角、胃竇粘膜潮紅充血，胃體粘膜增厚，持續充氣擴張不良，胃體中下段小彎側、胃角和胃竇彌漫多處直徑約0.3-0.8cm的結節樣隆起，隆起頂端充血、糜爛，活檢質韌；影像學診斷：1、胃淋巴瘤？ 2、嗜酸細胞性胃炎？病理：(胃竇、胃角)符合嗜酸性胃炎。暫給予抑酸、保護黏膜等對癥治療。

檢查：血常規、凝血功能、IgE、腎功、多腫瘤標志物均未見明顯異常；肝功示：TP 57.5g/L，ALB 31.3g/L；ESR26mm/h；CRP22.13ng/L；hs-CRP＞5mg/L；糞便常規及隱血試驗示：OB試驗(+)；血脂示：TC 2.21mmol/L，HDL-C 0.76mol/L，LDL-C 1.18mol/L；甲功提示：TSH 0.17uIU/mL。心電圖示：1、竇性心律2、竇性心動過緩。胸部+上腹部CT平掃示：1、雙肺多發肺大泡形成；2、左肺下葉少許纖維灶伴滲出，建議治療后復查3、縱隔內多發淋巴結輕度增大；4、雙側胸膜局部增厚、粘連；5、肝內多發囊性病變，必要時增強掃描；6、胃粘膜粗大，請結合胃鏡檢查助診；7、掃及左腎中部囊腫可能；8、左側腎上腺內側肢及結合部腺瘤可能，請結合臨床及實驗室檢查助診。胃鏡示：賁門左后壁黏膜結節狀隆起，整個胃腔以胃角、胃竇、胃體后壁為主黏膜粗糙結節狀隆起，表面充血呈櫻紅色，活檢質軟，整個胃腔蠕動差。幽門粘膜光滑，十二指腸球部后壁及降部粘膜散在結節樣增生。影像學診斷：嗜酸性胃腸炎。

2 討論

嗜酸性粒細胞性胃腸炎為一種少見疾病，以胃腸道嗜酸性粒細胞浸潤、胃腸道水腫增厚為特點，通常累及胃竇及近端空腸，一旦累及結腸，以盲腸及升結腸較多見，本病缺乏特異性表現，有1/3的患者在整個疾病過程中嗜酸性粒細胞計數始終在正常范圍，因此該指標并非是診斷的必要條件，內鏡下表現為粘膜皺壁增厚、僵硬和粘膜結節樣增生，伴有水腫、糜爛、出血等，診斷需除外寄生蟲感染、結締組織病、CD、淋巴瘤等。患者已于2015年8月入院時排除以上疾病可能，考慮嗜酸性粒細胞性胃腸炎診斷明確。胃鏡病理回報示：(胃竇)粘膜慢性炎伴息肉樣增生，內見淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞浸潤，間質水腫，粘液樣變，部分細胞增生活躍。(降部)粘膜內見淋巴細胞、漿細胞、嗜酸性粒細胞及中性粒細胞浸潤。腸鏡示：回盲瓣、升結腸、橫結腸、降結腸、乙狀結腸見彌漫性粗糙結節樣隆起，大小不一，表面充血呈櫻桃色，部分表面糜爛，覆少許薄白苔，活檢質軟，以升結腸及橫結腸分布較密集，降結腸及乙狀結腸稍稀疏(見圖11、12、13、14)。影像學診斷示：嗜酸性腸炎可能。根據目前檢查結果，疾病累及結腸，其腸鏡鏡下表現需與CD鑒別，CD可累及整個消化道，患者亦可出現腹痛，以右下腹為著，并可出現臍周及右下腹包塊，常伴有貧血、發熱、營養不良及一些腸外表現(關節炎、口腔潰瘍、結節性紅斑、炎癥性眼病等)，鏡下表現為裂隙狀潰瘍、卵石征、假息肉、瘺管形成等，病變呈階段性分布，該患者僅有輕度消化道癥狀，無貧血、發熱等臨床表現，內鏡下未見潰瘍、瘺管形成，診斷CD依據不足，考慮嗜酸性粒細胞性腸炎可能性大，患者半年前服用激素治療癥狀好轉后停藥并未復查胃鏡，考慮此次疾病復發，再次應用糖皮質激素治療。腸鏡病理回報：升結腸黏膜慢性炎伴息肉樣增生，急性活動，間質水腫。治療：潑尼松片 50mg 1次/日，維持1月，每月減量5mg，直至維持量5mg/日。治療后患者癥狀再次緩解。

患者第三次入院

2020年5月30日患者以“間斷腹瀉3月，乏力、腹脹半月”之主訴于入院。患者3月前無明顯誘因出現大便次數增多，約4-5次/日，大便不成形，為黃色黏液樣便，半月前癥狀加重伴乏力、腹脹，食欲不振，小便如常，體重減輕4kg。入院查體：體溫：36.7°，脈搏：72次/分，呼吸：18次/分，BP：115 /70mmHg，神志清，頭發、眉毛、腋毛及陰毛未見脫落，可見趾甲營養不良 (見圖 1)，雙手皮膚可見褐色色素沉著(見圖 2、3)，腹部可見片狀色素沉著，心律齊，各瓣膜聽診區未聞及病理性雜音，腹軟，無壓痛，肝脾肋下未觸及，雙下肢無水腫。血常規：白細胞 12.55×109/L，紅細胞 3.61×1012/L，血紅蛋白 104g/L；肝功：總蛋白45.6g/L，白蛋白 21g /L；腎功：鉀 3. 3mmol /L、鈣 1.82mmol /L；糞常規潛血陽性；紅細胞沉降率 43mm/h；糞涂片：G+鏈球菌、G+短桿菌及G-短桿菌；體液免疫：C30.78g/L，免疫球蛋白：IgM 0.38g/L，IgE 111IU/mL；細菌感染血清標志物：IL-614.4pg/mL，IL-864.5pg/mL，貧血四項：EPO 106.29mIU/mL，鐵蛋白 4.9ng/mL；免疫球蛋白IgG44.42g/L。尿常規、凝血四項、輸血四項、甲功、乳酸脫氫酶同工酶1、外周血細胞性態分析、抗中性粒細胞胞漿抗體、抗核抗體譜未見明顯異常。2020年6月7日胃鏡(見圖 4、5、6、7、8) 提示食管正常，胃鏡示胃、十二指腸黏膜粗糙，有散在結節狀隆起，表面充血呈櫻紅色，活檢質軟，胃竇較大一處病變處以圈套器電凝電切法大塊活檢(見圖9)。病理：(胃竇) 增生性息肉(見圖10)，充血呈櫻紅色，部分表面糜爛，附少許白苔。予以抑酸、抗菌、調節腸道菌群、加強營養、輸注白蛋白、糾正電解質紊亂等綜合治療 2周后癥狀無明顯好轉，大便次數約每日3-4次，白蛋白仍低。

患者既往有激素服用病史，服用后全身癥狀明顯緩解，建議患者按1mg/Kg.d使用激素治療，后每月隨訪該患者，治療效果不理想。

鑒別診斷：

家族性腺瘤病(familial adenomatosis polyposis FAP)：

二者均可見腸道彌漫大小不一的息肉，同時都可伴有腹部不適、腹痛、大便次數增多、大便帶血或黏液等胃腸道癥狀。但FAP是一種常染色體顯性遺傳性疾病，同時不會伴有色素沉著、指甲及毛發脫落等改變，該患者與FAP不符。

(2)Peutz-Jeghers綜合征(Peutz-Jeghers syndrome PJS)：

二者都可表現為皮膚色素沉著、蛋白質丟失和胃腸道多發性息肉表現，但PJS為一種家族遺傳性疾病，為常染色體顯性遺傳，色素沉著主要表現為嘴唇和口腔黏膜出現棕褐色斑塊，且多見于兒童和青少年，PJS缺乏CCS典型的外胚層變化[2]。

(3)幼年性息肉病：

二者均可見腸道彌漫大小不一的息肉，幼年性息肉病多好發于兒童，常染色體顯性遺傳，其主要臨床表現為無痛性血便，除便血外尚有少量黏液、膿液，其為有梗息肉，CCS為無梗息肉，目前此為CCS和幼年性息肉最重要鑒別點[1]，且CCS息肉的粘膜在組織學上異常，顯示出固有層的水腫，充血和炎癥。相反，幼年性息肉的粘膜在組織學上是正常的[17]。故該患者與幼年性息肉不符。

(4)胃淋巴瘤：

常早期癥狀不明顯，常見癥狀為上腹痛、食欲下降、消瘦或消化道出血，病變腸累及胃竇部及幽門前區，病理組織學上大部分是B細胞淋巴瘤，呈低度惡性，常與HP感染相關。

(5)嗜酸性粒細胞胃腸炎：

胃壁和腸壁以彌漫性或局限性嗜酸性粒細胞浸潤為特征的，伴有外周血嗜酸性粒細胞升高及以胃腸道癥狀表現為主的疾病。其病因可能與過敏有關，或在進食某種食物后而誘發本病。本病可以累及整個消化道，包括食管，胃，小腸，結腸，直腸和胰腺腹膜等，但以累及胃和小腸最為常見。

局限型以胃竇部最多見，肉眼所見為堅實或橡皮樣、平滑、無蒂或有蒂的息肉狀腫塊，突入腔內可導致幽門梗阻。本型多見于40～60歲的病人，男女均可發病，表現為較急性的上腹部痙攣性疼痛、惡心、嘔吐，可伴腹瀉。

彌漫型往往僅引起粘膜水腫、充血、增厚，偶見淺表潰瘍和糜爛。腸道病變多為彌漫型，受累腸壁水腫、增厚、漿膜面失去光澤、有纖維滲出物覆蓋。多見于30～50歲，男多于女，表現為上腹部痙攣性疼痛，伴惡心、嘔吐。發作無規律性，可能與某些食物有關，用抗酸解痙劑不能緩解。

臨床表現可出現低蛋白血癥、腸道蛋白丟失、上消化道出血、腹瀉、缺鐵性貧血及體重減輕等。

患者此次入院雖癥狀與嗜酸性粒細胞較為相似，但病理結果未檢出嗜酸性粒細胞浸潤，且嗜酸性粒細胞胃腸炎未有明顯外胚層改變。

圖1

圖2

圖3

圖4

圖5

圖6

圖7

圖8

圖9

圖10

圖11

圖12

圖13

圖14

3 討論

CCS在1955年被Cronkhiter和Canada醫師首次報道[4]，其多發于老年男性，未見明顯家族遺傳傾向，日本學者根據首發癥狀的不同將 CCS 分為 5 型[1]：Ⅰ型 (腹瀉型)、Ⅱ型(味覺減退型) 、Ⅲ型(口腔干燥型)、Ⅳ型(腹部不適型) 及Ⅴ型(毛發脫落型)。其臨床特征分為胃腸道多發息肉和外胚層異常改變兩大類，主要表現為指(趾)甲營養不良、皮膚色素沉著、毛發脫落、腹瀉、體重下降、腹痛、食欲下降、低蛋白血癥、乏力和味覺障礙[13]。查閱文獻發現自身免疫相關IgG4抗體在CCS息肉中的免疫染色顯著增加，激素或免疫抑制劑可能消除或減少CCS的表現[2]。最佳的治療方案目前仍不清楚，但文獻已描述了幾種治療方法，營養支持、抗生素、皮質醇和外科治療均已獲得不同程度的療效[6]。蛋白丟失性腸病被認為是低蛋白血癥的原因，然而基礎飲食、白蛋白輸注和全腸內營養無法糾正。在一例病案報道中描述，用锝99m標記人類血清白蛋白，掃描定位了蛋白質丟失于橫結腸和降結腸上的區域，病人接受了結腸次全切術和回腸直腸吻合術，一個月后，閃爍掃描顯示極少量的小腸放射性示蹤劑損失。可見用锝99m標記人類血清白蛋白并加用外科手術是治療蛋白質丟失性腸病的有效方法[8]。皮質醇已被大量應用于已被報道的的病例中，在對80名日本患者的回顧性研究中，22名接受類固醇治療的患者中有15名出現了長期緩解，5名出現了短暫癥狀改善[7]，治療時間一般為6-12個月，一旦得到持續反應，皮質類固醇應該逐漸減量，并最終停止使用。若復發也往往對類固醇再治療有效。而也有部分文獻采用抗幽門螺桿菌方案治療CCS，雖然CCS的感染原因和發病機制未知，但此治療方案也明顯緩解了部分患者的臨床癥狀[5]，在一篇日本綜述中，有3人應用抗生素后2人得到好轉[7]。成功治療的抗生素包括氨芐西林、甲氧芐啶、四環素和磺胺甲惡唑[10]，但其僅對于個別病人有效，仍有許多患者對抗生素治療方案無效，包括青霉素[10]、副霉素[11]和氨芐西林[12]，若證實細菌侵犯消化道黏膜，抗生素可被合理應用。在一名通過副霉素和甲硝唑治療的患者胃內發現幽門螺旋桿菌侵犯胃壁[9]。也有病例報道單用腸內營養10周(1500千卡/天)，治療開始后4個月內外胚層癥狀消失，CCS得到完全緩解，但目前對于CCS的治療普遍不贊同單純腸內營養支持治療。CCS的多發性息肉有一定癌變可能，多見于結直腸癌，也可見于胃癌[14-16]，應定期內鏡復查以評估療效以及對早期癌的發現[6]。