原發性膽汁性膽管炎合并非酒精性脂肪性肝炎一例

1 臨床資料

患者，女性，38歲，身高163 cm，體質量80 kg，腰圍90 cm，因“體檢發現肝功能異常11 d”于2019年6月27日入院。無乏力、惡心、厭油等不適，既往體健，否認高血壓、糖尿病、慢性肝炎等病史。肝功能檢測：丙氨酸氨基轉移酶(ALT)160 U/L，天冬氨酸氨基轉移酶(AST)143 U/L，GGT 150 U/L，總膽紅素(TBil)13.8 μmol/L。胃鏡示賁門局部黏膜糜爛，慢性淺表性胃炎。CT示脂肪肝。診斷為“肝功能異常，脂肪肝”收住入院。給予異甘草酸鎂護肝降酶、泮托拉唑抑酸治療。

患者入院后完善檢查。查體：神志清，精神尚可，皮膚鞏膜無黃染，淺表淋巴結未及腫大，腹部平軟，無腹壁靜脈曲張，無壓痛，無反跳痛，未觸及包塊，肝脾肋下未及，墨菲征陰性，移動性濁音陰性。血液生物化學檢測示：ALT 248 U/L(0～40 U/L)，AST 208 U/L(0～40 U/L)，GGT 165 U/L(0～50 U/L)，堿性磷酸酶(ALP)79 U/L(40～140 U/L)，空腹血糖 9.14 mmol/L(3.9～6.10 mmol/L)，三酰甘油(TG)2.61 mmol/L(0.4～1.88 mmol/L)，糖類抗原19-9(CA19-9)69.39 U/mL(0～27 U/mL)；銅藍蛋白 345 mg/L(250～630 mg/L)，鐵蛋白 314.75 ng/mL(女性4.63～204.00 ng/mL)，紅細胞沉降率(ESR)30 mm/h(0～20 mm/h)，糖化血紅蛋白7.0%(3.8%～5.8%)。血常規、乙型肝炎三對半、丙型肝炎、凝血系列、甲胎蛋白(AFP)均未見異常。肝臟B超和瞬時彈性成像示：肝臟硬度明顯增加，脂肪衰減明顯，提示脂肪肝。上述結果提示這是一例典型的脂肪肝患者。由于患者肝功能異常指標中，GGT的增高與ALT不成比例，故考慮患者可能不是單純患有脂肪肝，遂檢測了自身免疫性肝病抗原譜：抗gp210抗體陽性，抗核抗體(ANA)、AMA-M2型、抗丙酮酸脫氫酶M2亞基抗體、抗Sp100抗體、抗早幼粒細胞白血病蛋白抗體、抗肝腎微粒體抗體、抗肝細胞溶質抗原Ⅰ型、抗可溶性肝-胰抗原、抗Ro52抗體均為陰性；ANA滴度<1∶100，ANA間接免疫熒光分型為陰性。免疫球蛋白G(IgG)12.80 g/L(5.94～16.2 g/L)，IgM 4.04 g/L(0.6～2.63 g/L)，IgA 2.69 g/L(0.68～3.78 g/L)。結合抗gp210抗體陽性和IgM增高，考慮該患者脂肪肝可能合并PBC。為明確診斷，遂行肝穿刺活組織病理檢查，病理示肝臟已存在早期肝硬化的表現，在脂肪肝的基礎上，發現匯管區有明顯的膽管上皮破損和膽管周圍炎，以及淋巴濾泡的形成(圖1)，結合患者的血清學改變，最終確診為PBC合并NASH。治療上予以加用熊去氧膽酸及骨化三醇。經過積極的保肝治療后，患者肝功能各項指標均有改善(ALT 49 U/L，AST 34 U/L，GGT 110U/L，ALP 75 U/L)。

圖1 肝穿刺活組織病理圖像蘇木精-伊紅染色 ×200

2 討論

隨著近年來生活條件的好轉，非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發病率也呈逐年升高趨勢，成為中國發病率第1位的慢性肝病[2]。研究報道中國成年人NAFLD患病率高達25%，患病人數約3億，其中10%～30%可進展為NASH，3%～5%可進展為肝纖維化、肝硬化，甚至進展為肝細胞癌(HCC)[3]。NASH是指除外乙醇和其他明確的損肝因素所致的，以肝細胞內脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征，是與胰島素抵抗和遺傳易感性密切相關的獲得性代謝應激性肝損傷，是以肝細胞脂肪變、肝細胞氣球樣變性、小葉內和(或)匯管區炎性反應，伴或不伴纖維化為特征的代謝性疾病[4]。《非酒精性脂肪性肝病防治指南(2018更新版)》指出，目前針對NAFLD尚無特效藥物，改變不良生活方式(飲食及運動等)，降低體質量和縮小腰圍是重要的預防和治療措施[5]。

PBC是一種自身免疫性肝病，好發于中青年女性，通常進展緩慢，絕大多數患者的血清AMA陽性[6]。血清AMA是診斷PBC的特異性指標，尤其是AMA-M2型的陽性率為90%～95%。此外，研究顯示約有50%的PBC患者的ANA陽性，在AMA陰性時可作為診斷的另一重要指標。對PBC較為特異的ANA包括抗Sp100、抗Gp210、抗p62等[7]。臨床表現為慢性進行性膽汁淤積，主要表現為伴或不伴黃疸的瘙癢，非特異性的癥狀如乏力、右上腹痛，以及肝硬化失代償表現如腹水、食管-胃底靜脈曲張出血等。多數患者確診時可無臨床癥狀，因此易漏診、誤診。目前熊去氧膽酸為唯一推薦的治療PBC的藥物，應盡早使用，長期用藥可改善患者的血清學及組織學異常，延緩疾病進展，改善預后。本例患者體型偏胖，肝功能示AST、ALT、GGT升高，ALP正常，肝臟B超和瞬時彈性成像示肝臟硬度明顯增加，脂肪衰減明顯，提示脂肪肝。由于GGT的增高與ALT不成比例，故檢測了自身免疫性肝病抗原譜示AMA陰性、抗Gp210抗體陽性，Ig檢測示IgM升高。《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：原發性膽汁性膽管炎的診斷和管理》[5]中指出，在AMA呈陰性時，ANA陽性可作為診斷PBC的另一重要指標，由此懷疑該患者脂肪肝可能合并了PBC，隨后行肝穿刺活組織病理檢查示肝臟存在早期肝硬化表現，在脂肪肝的基礎上，匯管區有明顯的膽管上皮破損和膽管周圍炎，以及淋巴濾泡的形成，最終確診為PBC合并NASH。

本例PBC合并NASH主要與藥物性肝病相鑒別。藥物性肝病指因藥物或其代謝產物引起的肝細胞毒性損害及過敏反應所致的疾病，可導致慢性肝損傷。PBC與藥物性肝病的平均發病年齡相近，且均好發于女性，有疲勞、厭食、上腹部不適和黃疸等癥狀；兩者的區別在于藥物性肝病患者的AST、ALT升高較為明顯，而PBC患者的ALP、GGT升高較為明顯。藥物性肝病患者的Ig不升高，病理主要表現為膽管上皮樣肉芽腫、肝細胞壞死或丟失、毛細膽管和肝細胞膽汁淤積等。本例患者的肝功能示AST、ALT、GGT升高，ALP正常，易誤診為藥物性肝病，詳細詢問病史得知患者近期無服用損肝藥物，結合肝穿刺活組織病理檢查結果，排除了藥物性肝病。

從本病例的診斷中得到的經驗體會是：(1)診斷不能局限于一元論。脂肪肝患者常有肝功能異常、高血脂、高血糖等代謝綜合征表現，排除病毒性肝炎、酒精性肝病、藥物性肝病后，結合CT及B超均提示脂肪肝。若不注意到GGT的增高與ALT不成比例，就不會考慮進行肝穿刺活組織病理檢查，則可能漏診。(2)肝臟活組織病理檢查是診斷的金標準。此患者抗gp210抗體陽性及IgM增高，考慮有PBC可能，及時行肝穿刺活組織病理檢查對確診非常重要。