基于間斷時間序列模型的輔助用藥監管政策干預效果研究

王雪梅 唐玉清 杜亞玲 郭新紅 張新平

1.華中科技大學同濟醫學院醫藥衛生管理學院 湖北武漢 430030

2.石河子大學醫學院第一附屬醫院藥劑科 新疆石河子 832008

1 研究背景

藥物不合理使用已經成為一個全球性的公共衛生問題，導致了嚴重的資源短缺和健康危害。[1]1985年，世界衛生組織提出了合理用藥的概念，并在2012年號召負責任地用藥，成為了許多國家衛生體制改革的目標之一。[2- 3]在我國，促進合理用藥、減輕患者用藥經濟負擔已經成為社會廣泛關注的問題，也是深化醫藥衛生體制改革的重要目標之一。其中，輔助用藥已經成為合理用藥管理的重點關注對象，其過度使用在我國醫療衛生機構尤其是基層非常普遍，約98%的醫療機構存在輔助用藥使用不合理或不規范的情況。[4]

然而，目前關于輔助用藥的確切定義尚不明晰。美國國立醫學圖書館(PubMed)醫學主題詞表(Mesh)將其界定為有助于幫助或增加主要治療藥物的作用或通過影響主要治療藥物的吸收、作用機理、代謝或排泄以增加其療效的藥物。[5]韓爽等學者結合多位專家意見，認為輔助用藥主要用于疾病的輔助治療，而非針對病因與癥狀且一般未獲得行業共識的診療指南推薦。[4]

近年來尤其從2015年開始，重點跟蹤監控輔助用藥已經成為眾多醫藥衛生體制改革的要點之一[6-9]，但一直以來見效甚微。究其原因，一方面由于輔助用藥定義缺乏確切且權威的界定，醫療機構無法清晰劃定哪類藥屬于輔助用藥，對需要重點跟蹤監控的對象難以把控[10]；另一方面由于專門針對輔助用藥的系統性監管政策一直比較欠缺，這可能在一定程度上造成了管控力度不足。

值得注意的是，2018年8月，湖北省出臺了《湖北省醫療機構輔助用藥管理辦法(試行)》的通知，不僅對輔助用藥的定義做了界定，而且限制了輔助用藥臨床使用數量，提出了定期監測、專項點評、懲罰措施等一系列嚴格要求。[11]該政策是湖北省出臺的第一份專門針對輔助用藥管理的系統性政策文件，也是迄今為止湖北省針對輔助用藥管理最為全面且具體的政策規定。其中，關鍵的核心措施主要包括五點：(1)明確了臨床輔助用藥的定義指有助于增加主要治療藥物的作用或通過影響主要治療藥物的吸收、作用機理、代謝以增加其療效、降低毒副作用的藥品；或有助于疾病或機體功能紊亂的預防和治療藥品；(2)限制各機構的輔助用藥臨床使用數量。建立各機構的輔助用藥臨床使用目錄且原則上不得少于15種，其中連續超過一個季度其使用數量和金額排名前十的輔助用藥必須涵蓋在目錄內；(3)實施輔助用藥專項點評。對醫療機構使用數量和金額排名前十的輔助用藥全部納入處方點評范圍；(4)定期監測并評價輔助用藥臨床使用。對藥品臨床使用的安全性、有效性、合理性和經濟性進行監測、分析、評估，定期通報監測結果及相關預警信息；(5)實施懲罰措施。對使用異常、使用量和金額排名前列的輔助用藥名稱、醫生姓名在機構內進行公示并與績效考核相掛鉤，對違反規定、工作不力的主要負責人進行誡勉談話，督促整改并追究責任。

考慮到輔助用藥不合理使用在基層尤為嚴重，本研究聚焦于湖北省基層醫療衛生機構輔助用藥的使用情況，基于間斷時間序列模型開展輔助用藥監管政策的干預效果研究，旨在識別出未來需要重點監控的輔助用藥種類、屬性或劑型，為下一步明確監管重點提供循證參考。

2 資料與方法

2.1 資料來源

參考《第一批國家重點監控合理用藥藥品目錄(化藥及生物制品)》和《湖北省第一批重點監控合理用藥藥品目錄》，本研究擬納入15個輔助用藥進行分析，分別是神經節苷脂、腦苷肌肽、腦蛋白水解物、丹參川芎嗪、谷紅注射液、參芎注射液、奧拉西坦、小牛血清去蛋白、前列地爾、轉化糖電解質、依達拉奉、骨肽、長春西汀、小牛血去蛋白提取物、鹿瓜多肽注射液。這15個輔助用藥按種類劃分為3個神經營養類、3個活血類以及9個其他類；按屬性劃分為6個基本藥物和9個補充藥物；按劑型劃分為4個中藥注射劑和11個化學藥品。[12-14]

本研究資料來源于湖北省基本藥物集中采購平臺，以湖北省醫療機構輔助用藥管理辦法試行時間，即2018年8月作為政策干預時點，回顧性收集干預前19個月(2017年1月—2018年7月)和干預后15個月(2018年8月—2019年10月)輔助用藥采購金額等相關信息，主要包括上述15個輔助用藥的采購時間、藥品通用名、劑型、藥品屬性、采購金額等關鍵字段。

2.2 研究方法

作為評估政策干預縱向效果最強的準實驗研究設計，間斷時間序列通過收集干預前后多個時間點上的測量指標相關數據，比較相關指標在干預前后的變化趨勢進而評估干預的效果。[15-16]與橫斷面觀察性研究不同，間斷時間序列能夠控制并排除由歷史因素引起的長期趨勢變化，評估干預帶來的真實效果，不僅能夠準確報道干預對觀測結果的改變量，還能分辨出這種變化是立即發生還是延遲發生，是暫時改變還是長期的變化。[15- 16]基于上述優勢，本研究擬采用間斷時間序列來評估輔助用藥監管政策對采購金額的干預效果，以2017年1月—2019年10月每月采購金額為研究單元，2018年8月為干預時間點，分段構建以時間點為自變量、月度采購金額為因變量的線性回歸方程，回歸模型設定如下：

其中，Yt是指采購金額在時間點t月的平均水平；Timet是研究觀察期間的連續性時間變量，指從時間序列起始處開始計算的時間點t月；Interventiont是一個虛擬變量，在干預前取值為0，干預后取值為1；Timeafterinterventiont是一個連續變量，在干預前均取值為0，干預實施后取值為(干預時間點-干預實施點+1);β0是基線水平估計值，即t=0時的采購金額；β1是干預前采購金額隨時間變量t變化的趨勢估計值，即基線斜率估計值；β2是干預實施前后采購金額的變化水平；β3是干預后采購金額的趨勢變化(干預后斜率與干預前斜率的差值)；β1+β3是干預后采購金額變化趨勢的斜率；εt表示隨機誤差。利用Durbin-Watson檢驗對相關變量的自相關性進行分析，DW取值范圍為0～4，越接近0表示存在正自相關，越接近4表示存在負自相關，DW值越接近2可認為幾乎不存在自相關性。[17-19]本研究采用Stata 12.0進行統計分析，P<0.05則認為具備顯著性差異。

3 結果

3.1 2017—2019年輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

3.1.1 神經營養類、活血類及其他類輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

2017—2019年神經營養類輔助用藥的每月采購金額總體呈下降趨勢，干預后平均采購金額下降了20.62%，其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例分別下降了0.15%和5.54%。其中，神經節苷脂、腦苷肌肽和腦蛋白水解物的平均采購金額及其占比都在干預后下降(表1)。

表1 輔助用藥監管政策試行前后各類輔助藥物采購金額及其占比

活血類輔助用藥的每月采購金額總體呈上升趨勢，干預后平均采購金額增加了296.14%，其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例也分別增加了1.14%和20.12%。其中，丹參川芎嗪的平均采購金額及其占比在干預后均有所上升；谷紅注射液在2018年5月后逐漸采購且在2019年3月采購金額達到最大；參芎注射液的平均采購金額在干預后增加，但其占比在干預后出現略微下降(表1)。

其他類輔助用藥的每月采購金額變化趨勢不一，總體上平均采購金額在干預后增加了4.09%，但其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例在干預后分別下降了0.06%和14.57%。其中，依達拉奉的平均采購金額及其占比都在干預后上升；轉化糖電解質從2017年12月后便不再采購(除2019年9月)；小牛血去蛋白提取物、前列地爾、骨肽的平均采購金額及其占比都在干預后得以下降；長春西汀、鹿瓜多肽注射液占輔助用藥總采購金額的比例在干預后下降，但平均采購金額及其占藥物總采購金額的比例卻有所上升；奧拉西坦、小牛血清去蛋白的平均采購金額及其占比都在干預后不降反升(表1)。

3.1.2 基本藥物與補充藥物輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

輔助用藥里的基本藥物每月采購金額總體呈下降趨勢，其平均采購金額在干預后上升了0.30%，但其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例卻有所下降；補充藥物總體呈上升趨勢，且平均采購金額及其占比在干預后均上升(表1)。

3.1.3 中藥注射劑與化藥輔助用藥的采購金額及其變化趨勢

中藥注射劑的每月采購金額總體呈上升趨勢，其平均采購金額在干預后增加了132.95%，且其占藥物總采購金額、占輔助用藥總采購金額的比例也均有所上升；化學藥品輔助用藥的每月采購金額總體呈下降趨勢，其平均采購金額及其占輔助用藥總采購金額的比例也均在干預后下降(表1)。

3.2 間斷時間序列模型結果

3.2.1 總輔助用藥采購金額

輔助用藥的總采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=33.61,P=0.004)，在政策試行后總采購金額立馬上升(β2=465.61,P=0.017)，但隨后呈顯著下降趨勢(β3=-83.22,P<0.001)(表2)。

3.2.2 神經營養類、活血類及其他類輔助用藥采購金額

神經營養類輔助用藥的采購金額在政策試行后呈顯著下降趨勢(β3=-13.31,P<0.001)。其中，神經節苷脂、腦蛋白水解物在干預后均呈顯著下降趨勢(β3=-9.33,P<0.001;β3=-2.19,P<0.001)。

活血類輔助用藥的采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=8.03,P=0.022)，在政策試行后采購金額立即顯著上升(β2=307.85,P<0.001)，隨后增速變緩但不顯著。其中，丹參川芎嗪的采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=7.78,P=0.021)，政策試行后立即顯著上升(β2=259.49,P<0.001)，隨后未發現顯著趨勢變化；參芎注射液的采購金額在政策試行后立即顯著增加(β2=4.33,P=0.015)且隨后呈顯著上升趨勢(β3=1.21,P<0.001)。

其他類輔助用藥的采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=23.03,P=0.002)，干預后呈顯著下降趨勢(β3=-62.30,P<0.001)。其中，長春西汀、前列地爾、骨肽、鹿瓜多肽注射液的采購金額在干預后均呈顯著下降趨勢(β3=-39.32,P<0.001；β3=-13.97,P<0.001；β3=-4.04,P=0.003；β3=-5.74,P=0.033)；但依達拉奉的采購金額在干預后呈顯著上升趨勢(β3=0.53,P<0.001)，而奧拉西坦、小牛血清去蛋白提取物則在干預前后無顯著變化(表2)。

3.2.3 基本藥物與補充藥物輔助用藥采購金額

輔助用藥里的基本藥物采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=25.54,P=0.004)，但在干預后呈顯著下降趨勢(β3=-74.16,P<0.001)；補充藥物采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=8.06,P=0.030)，干預后立即上升(β2=316.44,P<0.001)且隨后的趨勢變化不顯著(表2)。

3.2.4 中藥注射劑與化藥輔助用藥采購金額

中藥注射劑采購金額在干預后立即顯著上升(β2=341.49,P<0.001)，隨后的趨勢變化并不顯著；化藥輔助用藥采購金額在干預前呈顯著上升趨勢(β1=24.38,P=0.002)，但在干預后呈顯著下降趨勢(β3=-69.68,P<0.001)(表2)。

表2 湖北省輔助用藥監管政策試行前后基層醫療衛生機構藥物采購金額時間序列分析

4 討論

4.1 監管政策對神經營養類等基本藥物有顯著的干預效果

本研究首次使用間斷時間序列模型探討輔助用藥監管政策對不同類型輔助用藥采購金額的干預效果，總體上，監管政策對輔助用藥的總采購金額起到了一定規制效果，尤其是神經節苷脂、腦蛋白水解物等神經營養類以及長春西汀、前列地爾、骨肽、鹿瓜多肽注射液等其他輔助用藥。其中大部分為基本藥物，這可能是因為基本藥物價格相對較低，極大削弱了醫生的大處方動機并規避了潛在的經濟利益關系，更有利于引導合理用藥，由此帶來的監管難度相對小一些。[20]

4.2 監管政策對活血類中藥注射劑等補充藥物的干預效果有限

然而，監管政策對小部分輔助用藥的干預未取得預期效果，尤其是活血類中藥注射劑等補充藥物。這可能與我國目前的人口老齡化現狀有關，且隨著社會經濟發展，心腦血管疾病發病率愈加增多，再加上中藥注射劑克服了以往中藥起效緩慢的缺點，憑借藥效迅速、作用可靠、療效確切等優點深得臨床醫師青睞，這在很大程度上增加了中藥注射劑的監管難度。[21]另一方面，由于這類藥物大部分為補充藥物，其價格、毛利相對于基本藥物更高，且易產生地方保護主義和“尋租”現象，醫療機構與臨床醫師更樂于使用，這無疑增加了對補充藥物的監管難度。[22]

5 政策建議

監管政策能夠在一定程度上規制輔助用藥的使用，但對活血類中藥注射劑等補充藥物的干預效果有限，為了進一步提高政策的監管效果，提出以下建議。

對于政策制定者而言：(1)制定輔助用藥臨床應用指導原則。活血類中藥注射劑等補充藥物的監管效果欠佳，在很大程度上是因為評價標準不統一且缺乏針對性的輔助用藥指導原則，因此建議制定輔助用藥臨床應用指導原則，對這類藥品的用藥指征、品種、給藥方案做出具體規定，以減少輔助用藥處方決策的盲目傾向。(2)推進輔助用藥分級管理。根據藥物療效、安全性、適應癥明確性、價格等因素對不同類別輔助用藥進行分級管理，尤其是對干預效果欠佳的某些重點中藥注射劑，建議納入限制使用級或特殊使用級輔助用藥，同時限制醫生對不同級別輔助用藥的處方權。

對醫療機構而言：(1)持續開展輔助用藥動態監測。結合目前亟需監管的活血類中藥注射劑等補充藥物，建議各醫療機構借助處方預警系統持續開展動態監測，并根據監測結果將干預效果不佳的輔助用藥進行靶向標注，提高醫生對輔助用藥決策的警覺性。(2)加強重點監管藥物的公開透明度。對于亟需重點監管的輔助用藥種類、屬性或劑型，進一步加強公開透明度，將相關醫師、使用數量及金額等進行排名與外部公示，借助公眾輿論與經濟懲治進一步規制其不合理使用。

對醫務人員而言，建議加強基層醫生對輔助用藥合理使用的相關培訓。增加基層醫生對輔助用藥臨床應用知識的了解，促使醫生轉變傳統的輔助用藥處方習慣，建立非必要不處方的合理用藥意識。

6 研究局限和展望

本研究存在一定局限性：第一，由于數據可及性的限制，本研究只納入了輔助用藥采購金額進行分析，未對輔助用藥使用的合理性做進一步區分且未能納入更長的干預后時間進行長期監測；第二，由于各醫療機構輔助用藥使用情況各異且相關數據不可及，無法對所有基層醫療衛生機構使用排名靠前的輔助用藥進行統一篩選，考慮到湖北省第一批重點監控合理用藥藥品目錄是在湖北省輔助用藥推薦目錄及國家目錄基礎上形成，因此本研究以湖北省第一批重點監控合理用藥藥品目錄為參考，結合湖北省基本藥物集中采購平臺的輔助用藥采購記錄，確定了15種輔助用藥作為本研究的研究對象。

未來研究中，還需要進一步開展監管政策對輔助用藥，尤其是活血類中藥注射劑等補充藥物使用合理性的干預效果評估，可以依據病種或疾病指征等判斷其用藥合理性，以此為基礎開展政策干預的長期效果評估。

作者聲明本文無實際或潛在的利益沖突。