吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌的療效及安全性

翟鵬濤，李梅，龐宏濤

陜西省腫瘤醫(yī)院1介入科，2腫瘤內(nèi)科，西安 710061

胰腺癌是一種惡性程度極高、侵襲能力強(qiáng)的腫瘤，因其早期缺乏典型的臨床癥狀，多數(shù)患者在確診時(shí)已進(jìn)展至晚期[1-2]。由于失去了最佳手術(shù)時(shí)機(jī)，化療成為了晚期胰腺癌患者的最佳治療方法[3]。吉西他濱是一種脫氧胞嘧啶核苷類似物，其代謝產(chǎn)物通過干擾DNA的復(fù)制阻斷細(xì)胞周期進(jìn)程，從而達(dá)到抑制細(xì)胞增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的作用[4]。吉西他濱已被美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)推薦作為胰腺癌化療藥物[5]，但絕大多數(shù)患者的免疫力較低或反復(fù)化療無法耐受不良反應(yīng)，因此很多患者被迫中止治療[6]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是一種從紅豆杉樹皮中提取的二萜烯類化合物，對(duì)乳腺癌、胰腺癌、卵巢癌均具有一定的抑制作用，也是常用的抗腫瘤藥物[7]。唐美月等[8]研究了吉西他濱聯(lián)合紫杉醇治療局部進(jìn)展期胰腺癌患者的療效，結(jié)果顯示，此治療方案具有良好的臨床療效和安全性。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌的療效及安全性，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年9月至2019年9月陜西省腫瘤醫(yī)院收治的晚期胰腺癌患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)影像學(xué)和病理學(xué)檢查確診為胰腺癌；②TNM分期為Ⅲ～Ⅳ期；③既往無化療及手術(shù)治療史；④卡氏功能狀態(tài)評(píng)分＞60分；⑤臨床資料及隨訪資料完整；⑥年齡為18～70歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤；②合并其他系統(tǒng)嚴(yán)重疾病；③對(duì)本研究所用藥物存在禁忌。根據(jù)納入和排除標(biāo)準(zhǔn)，本研究共納入105例患者。根據(jù)治療方式的不同將患者分為對(duì)照組（n=49）和觀察組（n=56），對(duì)照組患者采用吉西他濱治療，觀察組患者采用吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療。兩組患者的性別、年齡、腫瘤直徑、TNM分期及轉(zhuǎn)移情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

對(duì)照組：靜脈滴注吉西他濱1000～1250 mg/m2，每周第1天給藥一次。觀察組：靜脈滴注吉西他濱1000～1250 mg/m2，每周第1天給藥一次；靜脈注射白蛋白結(jié)合型紫杉醇260 mg/m2，每周第1天和第6天各給藥一次。3周為1個(gè)化療療程，共化療3個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 臨床療效 根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[9]對(duì)患者的臨床療效進(jìn)行評(píng)價(jià)：①完全緩解（complete response，CR），所有病灶均消失，持續(xù)4周及以上；②部分緩解（partial response，PR），基線病灶長徑總和縮小≥30%，持續(xù)4周及以上；③疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），基線病灶長徑總和縮小未達(dá)PR，或增加未達(dá)疾病進(jìn)展（progressive disease，PD）；④PD，基線病灶長徑總和增加≥20%或出現(xiàn)新病灶。總有效率=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 血清腫瘤標(biāo)志物 抽取患者清晨空腹靜脈血5 ml，3000 r/min離心10 min，分離血清。采用全自動(dòng)化學(xué)發(fā)光儀（購自基蛋生物科技股份有限公司）及配套試劑盒檢測(cè)治療前及治療9周后的癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）、糖類抗原19-9（carbohydrate antigen 19-9，CA19-9）、甲胎蛋白（alpha-fetoprotein，AFP）水平。

1.3.3 遠(yuǎn)期療效 采用門診、電話或上門等方式對(duì)患者進(jìn)行隨訪，隨訪時(shí)間為一年半，隨訪截止時(shí)間為2020年2月28日，觀察患者的生存情況。

1.3.4 不良反應(yīng) 參照世界衛(wèi)生組織抗癌藥物不良反應(yīng)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[10]對(duì)患者的不良反應(yīng)進(jìn)行分級(jí)，不良反應(yīng)分為1～4級(jí)，主要記錄治療過程中3～4級(jí)不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間比較采用Log-rank檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率和疾病控制率分別為58.93%（33/56）和78.57%（44/56），分別高于對(duì)照組患者的38.78%（19/49）和57.14%（28/49），差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.246、5.568，P＜0.05）（表2）。觀察組中TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者的總有效率分別為61.29%（19/31）和56.00%（14/25），與對(duì)照組的40.91%（9/22）和37.04%（10/27）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.145、1.878，P＞0.05）；觀察組中有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者的總有效率分別為56.52%（13/23）和60.61%（20/33），與對(duì)照組的33.33%（8/24）和44.00%（11/25）比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=2.555、1.576，P＞0.05）。

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較

治療前，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

表3 治療前后兩組患者血清腫瘤標(biāo)志物水平的比較（±s）

注：a與本組治療前比較，P＜0.05；b與對(duì)照組治療后比較，P＜0.05

指標(biāo)CEA（ng/ml）CA19-9（U/ml）AFP（ng/ml）時(shí)間治療前治療后治療前治療后治療前治療后觀察組（n=56）17.69±3.15 9.83±1.75a b 47.68±6.98 38.64±4.45a b 51.76±5.56 39.47±3.75a b對(duì)照組（n=49）16.75±2.78 13.46±2.10a 46.51±6.43 43.57±5.36a 50.47±5.71 44.54±4.26a

2.3 遠(yuǎn)期療效的比較

觀察組和對(duì)照組患者的中位生存期分別為9.9個(gè)月和8.1個(gè)月。觀察組患者的9個(gè)月、12個(gè)月生存率分別為60.71%、37.50%，分別高于對(duì)照組的38.78%、12.24%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。（圖1）

圖1 觀察組（n=56）和對(duì)照組（n=49）患者的生存曲線

2.43 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較

兩組患者治療過程中3～4級(jí)不良反應(yīng)有嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少。觀察組和對(duì)照組患者的3～4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為26.79%（15/56）和32.65%（16/49），差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.432，P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者的 3～ 4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生情況[n（%）]

3 討論

胰腺癌的早期癥狀不明顯，多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)已處于晚期，其發(fā)病迅速，患者的生存期較短[11-12]。因此，如何延長晚期胰腺癌患者的生存時(shí)間是臨床需要研究和解決的問題。晚期胰腺癌患者的治療方法以化療為主，其可以改善患者預(yù)后，但目前化療方案尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)[13]。吉西他濱是治療胰腺癌最常用的藥物，它是一種二氟核苷類抗代謝抗腫瘤藥物，主要是通過抑制脫氧核酸的合成以干擾細(xì)胞DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，從而抑制腫瘤細(xì)胞的增殖和擴(kuò)散[14]。然而吉西他濱可導(dǎo)致患者發(fā)生骨髓抑制，很多患者因無法耐受化療過程中的不良反應(yīng)而被迫終止治療[15]。白蛋白結(jié)合型紫杉醇是從紫杉樹皮和樹葉中提取的一種純天然抗腫瘤藥物[16]。微管在細(xì)胞分裂、運(yùn)動(dòng)、維持細(xì)胞形態(tài)方面發(fā)揮重要作用，其他很多抗腫瘤藥物都是通過解聚微管以破壞其結(jié)構(gòu)，而紫杉醇則是通過結(jié)合到β-微管蛋白的N-端氨基酸點(diǎn)，促進(jìn)微管聚合和解聚的動(dòng)態(tài)平衡從而發(fā)揮作用；此外其還可以阻止紡錘絲形成，抑制腫瘤細(xì)胞生長[17-18]。本研究探討了吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌患者的療效及安全性，以期能夠?yàn)榛颊咛峁└玫闹委煼桨浮１狙芯拷Y(jié)果顯示，觀察組患者的總有效率和疾病控制率分別為58.93%和78.57%，分別高于對(duì)照組的38.78%和57.14%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇較吉西他濱單藥治療胰腺癌效果更佳，病情控制得更加穩(wěn)定。同時(shí)，本研究結(jié)果還顯示，觀察組中TNM分期為Ⅲ期和Ⅳ期患者的總有效率分別為61.29%和56.00%，與對(duì)照組的40.91%和37.04%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；觀察組中有轉(zhuǎn)移和無轉(zhuǎn)移患者的總有效率分別為56.52%和60.61%，與對(duì)照組的33.33%和44.00%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），提示臨床分期及轉(zhuǎn)移情況不會(huì)影響兩種治療方案的療效。

腫瘤標(biāo)志物是腫瘤細(xì)胞或組織自身釋放的可進(jìn)入人體血液和淋巴液中的物質(zhì)，常見的胰腺癌腫瘤標(biāo)志物包括CEA、CA19-9及AFP[19]。CEA是一種多糖蛋白復(fù)合物，其是在胚胎發(fā)展過程中產(chǎn)生的一種抗原。正常機(jī)體中CEA基因在上皮細(xì)胞腺腔面的刷狀緣上表達(dá)，當(dāng)機(jī)體發(fā)生癌變后，CEA基因的表達(dá)開放，表達(dá)率明顯升高[20]。CA19-9是一種黏蛋白性糖類蛋白，在正常血清中表達(dá)為黏蛋白糖脂，正常組織中表達(dá)為單涎酸神經(jīng)節(jié)苷脂，當(dāng)人體乳腺、胰腺、胃等器官發(fā)生癌變時(shí)，CA19-9表達(dá)水平升高，尤其是血清中[21]。AFP是一種與腫瘤相關(guān)的糖蛋白，當(dāng)機(jī)體組織發(fā)生癌變后，AFP在血清中的含量會(huì)急劇上升[22]。本研究結(jié)果顯示，治療后，兩組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于本組治療前，且觀察組患者的血清CEA、CA19-9及AFP水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。說明吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇可降低血清腫瘤標(biāo)志物水平，對(duì)腫瘤細(xì)胞的增殖具有明顯的抑制作用。本研究中觀察組和對(duì)照組患者的中位生存期分別為9.9個(gè)月和8.1個(gè)月；觀察組患者的9個(gè)月、12個(gè)月生存率均高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），提示吉西他濱聯(lián)合紫杉醇能夠顯著延長患者的生存期。本研究中患者化療后的不良反應(yīng)主要為嘔吐、腹瀉、中性粒細(xì)胞減少、貧血及血小板減少，觀察組和對(duì)照組患者的3～4級(jí)不良反應(yīng)總發(fā)生率分別為26.79%和32.65%，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。說明吉西他濱聯(lián)合紫杉醇未加重不良反應(yīng)，安全性較好，與唐美月等[8]研究結(jié)果一致。

綜上所述，吉西他濱聯(lián)合白蛋白結(jié)合型紫杉醇治療晚期胰腺癌患者的臨床療效和安全性均較好。然而本研究病例數(shù)有限，具體結(jié)論仍需擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步驗(yàn)證。