三陽性乳腺癌的病理特征及治療分析△

王冬旭，李湘奇

1山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）研究生院，山東 泰安 271000

2山東第一醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院乳腺外科，山東 泰安 271000

乳腺癌是目前女性最常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率居中國女性惡性腫瘤首位。乳腺癌是一種高度異質性的惡性腫瘤，治療及預后因其類型的多樣性存在明顯差異，在日常臨床工作中發(fā)現(xiàn)，三陽性乳腺癌（triple-positive breast cancer，TPBC）的惡性程度不亞于三陰性乳腺癌，嚴重威脅著女性的生命健康及生活質量。治療方案的選擇困難及相對不良的預后情況是由于激素受體（hormone receptor，HR）與人表皮生長因子受體 2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）的相互作用導致。雖然目前國內外對TPBC的研究較少，但其具有的獨特臨床特征及生物學特性成為近年來乳腺癌研究的一大熱點。

1 TPBC的病理特征

2011年St Gallen早期乳腺癌初始治療國際專家共識根據(jù)雌激素受體（estrogen receptor，ER）、孕激素受體（progesterone receptor，PR）和HER2檢查結果，將乳腺癌分為四種分子亞型：Luminal A型、Luminal B型、HER2過表達型和Basal-like型。其中TPBC屬于Luminal B型乳腺癌中的特殊一類，是指ER陽性、PR陽性、HER2陽性和任何狀態(tài)Ki-67的乳腺癌，也稱為雙陽性乳腺癌，即HR和HER2均為陽性表達。TPBC占全部乳腺癌的10%～15%，發(fā)病年齡集中在 45～75歲，其病理特征為腫瘤組織較大，脈管系統(tǒng)或神經(jīng)浸潤明顯，TPBC更易發(fā)生淋巴結轉移，遠處轉移以骨轉移較為常見。其預后多優(yōu)于HER2過表達型乳腺癌，較Luminal A型乳腺癌差；病理類型多為浸潤性導管癌，病理分級多為Ⅲ級，由于淋巴結轉移率高，腫瘤較大，TNM分期多為Ⅱ期及以上。劉海盟等研究表明，TPBC患者的總生存期（overall survival，OS）優(yōu)于HER2過表達型乳腺癌（P=0.025），而兩組患者的無病生存期（disease free survival，DFS）比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；亞組分析提示無論是否使用靶向治療，TPBC患者的預后均優(yōu)于HER2過表達型乳腺癌患者，但兩組患者的DFS及OS比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。TPBC的ER、PR、Ki-67表達范圍非常大，而Ki-67的高表達與腫瘤大小、腋窩淋巴結狀態(tài)、TNM分期及PR表達均呈正相關；Ki-67的表達還與腫瘤患者的發(fā)病年齡、組織學分級及新輔助化療后病理學完全緩解（pathologic complete response，pCR）率相關。因此，Ki-67有利于評價TPBC患者治療的效果及預后。研究發(fā)現(xiàn)Ki-67表達與HER2表達呈正相關，在TPBC患者中二者表達越高提示預后越差；ER、PR表達與HER2表達呈負相關，而ER與HER2通路相互交叉也是影響TPBC產(chǎn)生內分泌耐藥性的重要原因。目前，臨床上關于TPBC的研究尚少，尤其是其耐藥性機制仍在研究階段，但并不妨礙TPBC成為乳腺癌治療中更值得關注的亞型，對其病理特征及耐藥性的了解能夠更好地指導臨床治療的規(guī)范化和個體化。

2 TPBC的治療概況

2.1 治療原則

乳腺癌的治療手段包括手術治療、化療、內分泌治療、放射治療、靶向治療、免疫治療、中醫(yī)藥治療或以上各種治療方式的聯(lián)合。非轉移性乳腺癌患者的治療目標是切除腫瘤并防止復發(fā)，超過90%的乳腺癌在診斷時未發(fā)生轉移。非轉移性TPBC患者接受全身治療主要是以化療聯(lián)合靶向藥物、后續(xù)內分泌治療的方式；轉移性TPBC患者局部治療首選手術及術后放療，而新輔助治療正被更多患者選擇。轉移性TPBC患者的治療目標是延長生存時間、減緩癥狀、提高生活質量，根據(jù)患者病情及既往治療方法選擇更好的藥物治療方案。因此，為各種患者選擇合適、正確的治療方法可以確保為患者提供最大的臨床受益，并體現(xiàn)治療的合理性。

2.2 手術治療

在TPBC的治療中，手術治療仍是其局部治療的最佳方案。除了傳統(tǒng)術式，隨著現(xiàn)在經(jīng)濟水平及生活質量的提高，更多的患者選擇保乳術。TPBC相對于其他類型乳腺癌惡性程度更高，保乳手術是否影響患者生存率及局部復發(fā)率為首要考慮的問題。國內外多名學者的研究證明，接受保乳術治療的乳腺癌患者與接受乳房切除術治療患者的總生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。Gangi等研究顯示，TPBC患者和非TPBC患者的局部復發(fā)率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。保乳術治療不會增加TPBC患者的局部復發(fā)風險，該研究中未納入根治術患者作為對照，需要日后進步一研究，因此對于TPBC患者除常規(guī)手術方式也可根據(jù)患者的意愿選擇保乳術。

2.3 新輔助治療

新輔助治療在當今乳腺癌系統(tǒng)性治療中扮演著重要角色。接受新輔助治療患者的生存率與接受標準術后化療的患者相似，但前者的保乳手術率可顯著提高。蒽環(huán)類及紫杉類是乳腺癌化療的基石，Darb-Esfahani等研究結果提示，TPBC對于蒽環(huán)類/紫杉類新輔助化療的反應良好且預后良好。中國臨床腫瘤學會（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南提出，絕經(jīng)后患者行新輔助內分泌治療推薦芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）類藥物，對于絕經(jīng)前患者，原則上不推薦新輔助內分泌治療。多項研究表明，新輔助內分泌治療中AI優(yōu)于他莫昔芬（tamoxifen，TAM）。Spring等研究指出，新輔助內分泌治療的臨床緩解率、影像學緩解率與新輔助化療相當，但可以獲得更高的保乳率，其不良反應也明顯低于新輔助化療。Gianni等確立了曲妥珠單抗在新輔助治療中的地位，該試驗結果表明，曲妥珠單抗相比單純化療可以顯著提高pCR率，隨訪5年的無事件生存（event free survival，EFS）率和總生存率也顯著提高。隨著帕妥珠單抗在國內的上市，雙靶向聯(lián)合治療在新輔助治療中提供了更好的方案。Gianni等研究證實，曲妥珠單抗及帕妥珠單抗與多西他賽聯(lián)合治療可以進一步提高pCR率（達45.8%）。但由于中國醫(yī)保政策的影響使曲妥珠單抗的使用率較低，為了進一步改善TPBC患者的預后，減少耐藥情況的發(fā)生，使患者可以最大受益，綜合患者基本情況及了解治療中出現(xiàn)的耐藥性問題尤為重要，多種靶向藥物的聯(lián)合使用是必然趨勢，新輔助治療使TPBC患者的保乳手術機會增加。

2.4 輔助治療

輔助治療對于TPBC是不可或缺的，美國國立綜合癌癥網(wǎng)絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南推薦化療+抗HER2治療+內分泌治療作為術后輔助治療方案，推薦紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗，蒽環(huán)類聯(lián)合環(huán)磷酰胺序貫紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗，多西他賽、環(huán)磷酰胺或卡鉑聯(lián)合曲妥珠單抗。蒽環(huán)類及紫杉類是乳腺癌化療的基石，CALGB 9344研究顯示，蒽環(huán)類序貫紫杉類治療的患者總生存率及無病生存率均高于單純蒽環(huán)類治療的患者。BCIRG-005研究提出，蒽環(huán)類序貫紫杉類在患者無病生存率和總生存率方面與蒽環(huán)類聯(lián)合紫杉類等效，但血液學毒性顯著降低。CALGB 9741研究和EBCTCG Meta分析結果顯示，劑量密集化療患者的無病生存率與總生存率均高于常規(guī)化療患者。

內分泌治療可使TPBC患者獲益，主要包括雌激素拮抗劑（如TAM）和AI（如來曲唑、依西美坦和阿那曲唑）。由于TPBC患者屬于中高復發(fā)風險，因此對于絕經(jīng)前的TPBC患者還可以選擇卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）治療。SOFT研究結果證實了OFS在絕經(jīng)前中高危患者內分泌治療中的地位。完成OFS聯(lián)合AI治療5年的患者該如何選擇治療方案，目前仍缺乏循證醫(yī)學證據(jù)，但由于ER/PR陽性的患者存在更多復發(fā)高峰，對于這些患者，停藥時必須謹慎，如果患者此時已經(jīng)絕經(jīng)，可使用AI進一步改善預后。如果患者尚未絕經(jīng)并且耐受良好，則可以選擇繼續(xù)OFS聯(lián)合AI或TAM治療。絕經(jīng)后患者通常選擇AI單藥、TAM序貫AI和TAM單藥治療。對于絕經(jīng)后乳腺癌患者輔助內分泌治療的延長治療也已有許多臨床研究。MA.17R研究發(fā)現(xiàn)，在TAM治療基礎上予以AI后續(xù)治療可以顯著減少腫瘤復發(fā)或死亡事件的發(fā)生。但在5年AI或TAM序貫AI治療基礎上的NSABP B-42研究顯示，AI后續(xù)治療5年與標準治療在總生存時間方面并無太大差距，但其無乳腺癌間期（breast cancer-free interval，BCFI）優(yōu)于標準治療；而IDEAL研究也同樣發(fā)現(xiàn)AI后續(xù)治療與標準治療患者的無病生存率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。因此是否選擇延長治療還需要更多臨床試驗研究提供依據(jù)。

曲妥珠單抗在HER2陽性早期乳腺癌輔助治療中具有重要意義，臨床試驗HERA研究顯示，曲妥珠單抗輔助治療1年后，79.4%的患者獲得10年以上生存，死亡風險也更低；但治療2年組與1年組相比并無進一步生存獲益。NCCTG N9821/NSABP B31及BCIRG006研究也都證實了曲妥珠單抗治療可使HER2陽性早期乳腺癌患者的無病生存率和總生存率明顯提高，奠定了其在HER2陽性早期乳腺癌患者治療中的地位。根據(jù)APHINITY研究，曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯(lián)用能夠改善早期HER2陽性乳腺癌的預后，對于淋巴結陽性患者獲益更高。ExteNET臨床試驗表明曲妥珠單抗治療后應用來那替尼強化靶向治療，可以獲得更好的生存預后，但越來越多新型靶向藥物的出現(xiàn)使來那替尼的使用逐漸減少，該藥的應用還需要新的拓展。除了強化治療，降階梯治療的應用前景也被廣泛關注，但目前相關臨床研究較少，對于短程療法是否能夠獲得更好的預后效果還需要進一步研究。對于HER2陽性的晚期乳腺癌患者，M77001研究證實紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗可以顯著提高無進展生存率及總生存率；而H0648g研究結果提示，紫杉類聯(lián)合曲妥珠單抗治療能夠顯著延長患者的總生存時間至29個月，確立了曲妥珠單抗聯(lián)合化療在HER2陽性晚期乳腺癌一線治療中地位。

研究顯示，對于晚期TPBC患者，靶向治療聯(lián)合內分泌藥物治療在無進展生存期（progressionfree survival，PFS）、臨床獲益率（clinical benefit rate，CBR）和疾病進展時間（time to progress，TTP）方面均顯著優(yōu)于內分泌單藥治療。因此，對于轉移性TPBC絕經(jīng)后患者，在不適合化療或疾病發(fā)展緩慢時也可以采用靶向治療聯(lián)合內分泌藥物治療。在一線化療停止但疾病未進展的患者中可考慮內分泌治療聯(lián)合靶向治療的維持治療。對于TPBC患者的治療順序，目前還存在一些爭議，因此還需要更多基礎及臨床研究得出結論來指導臨床工作，提示對于TPBC，特別是晚期乳腺癌，抗HER2靶向治療的地位高于內分泌治療。

3 TPBC的耐藥性機制

TPBC是ER、PR及HER2均陽性表達的乳腺癌，理論上其內分泌治療效果好，但在TPBC的臨床治療中發(fā)現(xiàn)，并不是全部患者在接受內分泌治療后均有效，甚至初治敏感的患者在持續(xù)應用內分泌治療后出現(xiàn)了治療無效的現(xiàn)象，與靶向藥物聯(lián)合使用的患者預后仍不理想。耐藥情況的發(fā)生是目前臨床治療中面臨的嚴峻問題，一部分患者對于內分泌治療和靶向治療存在先天性耐藥（intrinsic resistance）；而大多數(shù)患者是獲得性耐藥（quired resistance），即在患者初治后因各種機制而產(chǎn)生抵抗，如下游信號基因轉換、ER的表達及功能異常、靶點受體的分子結構轉變等，其中研究的熱點集中在ER與HER2通路相互交叉作用，最終相互抑制發(fā)生耐藥。ER通路可與磷脂酰肌醇-3-激酶（phosphatidylinositol-3-kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）、表皮生長因子受體（epithelial growth factor receptor，EGFR）/HER2等多條信號通路產(chǎn)生交互作用導致耐藥，在MCF-7乳腺癌細胞中發(fā)現(xiàn)，通過HER2擴增或磷酸酶張力蛋白同源物（phosphatase and tensin homolog，PTEN）敲除可激活PI3K/AKT信號通路，并且ER陽性乳腺癌細胞對內分泌治療的耐藥性更高。通過長期對MCF-7乳腺癌細胞去雌激素處理，發(fā)現(xiàn)胰島素樣生長因子-1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）受體被激活，而PI3K/AKT途徑的激活與其相關。研究表明，HER2過表達導致HER2信號通路下游的促分裂原活化的蛋白激酶（mitogenactivated protein kinase，MAPK）磷酸化乳腺癌擴增性抗原 1（amplified in breast cancer 1，AIB1），從而增加ER依賴基因的轉錄活性。AIB1的過度表達將結合ER的TAM從雌激素拮抗劑轉變?yōu)榇萍に丶觿@意味著TAM產(chǎn)生了耐藥，由此可以推斷，如果TPBC患者在TAM治療后AIB1表達增加，則TAM會產(chǎn)生耐藥性并且內分泌治療會失敗。HER2靶向治療的耐藥與PI3K/AKT信號通路中PTEN缺失及PI3K突變相關。一項研究發(fā)現(xiàn)接受曲妥珠單抗的PTEN陰性乳腺癌患者的客觀緩解率顯著低于PTEN陽性患者。在PI3K/AKT信號通路中，磷脂酰肌醇-4，5-二磷酸3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）的突變是最常見的。Loibl等在一項新輔助治療臨床試驗中對504例PIK3CA突變HER2陽性患者進行了前瞻性研究，旨在分析PIK3CA突變對耐藥性的預測作用，結果發(fā)現(xiàn)HR陽性亞組中PIK3CA突變型患者的pCR率低于PIK3CA野生型患者（11.3%vs 27.5%，P=0.011）。因此HR陽性/HER2陽性、PIK3A突變的患者pCR率最低，甚至使用雙靶向治療對這組患者的療效也不盡如意。而信號通路的交互作用在耐藥機制中的影響和作用仍需進一步通過臨床及基礎研究闡明。對發(fā)生內分泌耐藥的TPBC患者，可以選擇化療聯(lián)合分子靶向治療作為首選方案，2011年乳腺癌NCCN指南也指出對于這類患者可以采用曲妥珠單抗聯(lián)合蒽環(huán)類、紫杉類藥物治療。如何應對TPBC治療中出現(xiàn)的耐藥情況，仍需進一步明確其耐藥機制、完善應對方法、優(yōu)化治療方案，使更多的患者受益。

4 小結與展望

TPBC的治療比較特殊，無論選擇手術治療、新輔助治療還是輔助治療，都希望患者能夠最大程度地獲益。晚期TPBC患者中，疾病進展更快、腫瘤負荷更大且一般情況較好的患者可以采用化療聯(lián)合靶向治療；如果疾病進展緩慢、腫瘤負荷較小、患者年齡較大或尚未轉移到重要器官，患者可采用內分泌治療聯(lián)合靶向治療。如何更好地搭配化療藥物、內分泌治療藥物及靶向藥物是未來臨床研究的重點。與其他類型的乳腺癌相比，國內外對TPBC的研究較少，因此需要進一步研究TPBC治療方式的選擇、多種藥物的聯(lián)合應用及新型藥物的研發(fā)。雖然理論上聯(lián)合治療可使TPBC患者的獲益提高，但仍需處理耐藥性問題，針對其耐藥機制的研究有助于臨床醫(yī)師更好地制訂個體化治療方案，改善預后，提高生活質量。