肺肉瘤樣癌的診斷和治療進展

馬麗云，閆春良，趙秋紅，任喜艷，鄭清月

北京航天總醫院呼吸內科，北京 100076

肺肉瘤樣癌（pulmonary sarcomatoid carcinomas，PSC）是一類惡性程度高、分化差、發生率低的肺惡性腫瘤，占非小細胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）的 0.1%～0.4%[1]。其臨床癥狀和影像學表現無特異性，病理和免疫組化可協助診斷。與其他NSCLC一樣，早期PSC首選手術治療，術后易復發，晚期PSC對傳統放化療不敏感。對于晚期肺癌、復發肺癌及肺轉移癌等頑固病灶，粒子植入等介入治療是控制肺癌的一種方法[2]，但針對PSC尚無相關報道。目前NSCLC的治療已從靶向治療進入了免疫治療時代，但有關PSC的研究較少，PSC患者是否可以從靶向治療及免疫治療中獲益尚無統一結論。本文對PSC的診斷和治療進展作一綜述。

1 PSC的基本概念

PSC定義為一組含有肉瘤形態細胞[梭形細胞和（或）巨細胞）]或肉瘤樣分化的NSCLC[1]。2004年，世界衛生組織（World Health Organization，WHO）根據PSC的病理形態學特征，將其歸屬于肺惡性上皮細胞腫瘤，即“肺肉瘤樣癌”[3]。2015年WHO將PSC分為多形性癌、梭形細胞癌、巨細胞癌、癌肉瘤和肺母細胞瘤5種類型[4]。

2 PSC的臨床特征

PSC多見于老年男性，吸煙者多見，好發年齡為65～75歲[5]，40歲以下的不吸煙者也有報道[6]，且石棉暴露可能是發生PSC的危險因素[7]。PSC惡性程度高，臨床表現無特異性，與腫瘤發生部位和受累結構有關，例如累及主支氣管、縱隔和胸壁會出現呼吸困難、胸腔積液等臨床表現[8]。大于70%的患者在確診時已局部進展至晚期或發生遠處轉移，常見的轉移部位為肺、骨、腎上腺、胸膜和腦[9]，也可轉移至皮膚和小腸[10]，整體生存率顯著低于非肉瘤樣NSCLC[11]，中位生存期為10個月，5年生存率為15%[12]。

PSC的影像學表現可為中央型和周圍型[4,13]。含有鱗狀細胞癌成分的多形性癌和癌肉瘤可有支氣管內息肉樣表現，而周圍型PSC通常表現為一個超過10 cm的大腫塊，圓形，邊緣清晰，可有壞死和（或）出血，可有或無空洞表現。

3 PSC的病理特征

大體形態[14]：一般很難與其他類型NSCLC鑒別，上葉多見。癌肉瘤多為中央型，多形性癌和肺母細胞瘤常為周圍型，常侵犯胸壁，邊界較清晰，質地可軟可硬，多有明顯壞死和出血。

組織學形態[4]：①多形性癌，最常見的亞型（＞50%），指在鱗狀細胞癌或腺癌或未分化的NSCLC中至少含有10%梭形細胞和（或）巨細胞或只含有梭形細胞或巨細胞的分化差的NSCLC。②梭形細胞癌，幾乎全部為梭形細胞組成的NSCLC。③巨細胞癌，幾乎全部由多形、多核和（或）單核的巨細胞組成。與梭形細胞癌相反，巨細胞散在分布，有明顯的細胞核。④癌肉瘤，是癌和肉瘤混合。鱗狀細胞癌是最常見的上皮細胞組織類型，其次是腺癌、腺鱗癌和大細胞癌；間葉成分主要是橫紋肌肉瘤，其次是骨肉瘤、軟骨肉瘤。⑤肺母細胞瘤，由原始的上皮成分（類似于分化良好的胎兒腺癌）和原始間葉基質（骨肉瘤、軟骨、橫紋肌肉瘤）構成。

4 PSC的診斷

需結合臨床特征、免疫組化和分子生物學表現做出明確診斷。按腫瘤大小-淋巴結狀況-是否有轉移（tumor-node-metastasis，TNM）進行分期。通過小活檢或細胞學病理檢查容易漏診。WHO建議獲取足夠大的手術標本聯合免疫組化和顯微鏡檢查協助診斷[8]。

在PSC的上皮和肉瘤成分區域，上皮和間質標志物呈陽性表達。常用的上皮成分標志物包括細胞角蛋白（cytokeratin，CK）、上皮細胞膜抗原（epithelial membrane antigen，EMA）、抗細胞角蛋白單克隆抗體（anti-pan cytokeratin antibody，AE1/AE3）、甲狀腺轉錄因子-1（thyroid transcription factor-1，TTF-1）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）等，間質成分標志物包括波形蛋白（vimentin）、結蛋白（desmin）等[2]。

PSC需與以下疾病進行鑒別[15]：原發或轉移性單相型（梭形細胞構成）和雙相型（上皮樣細胞和梭形細胞構成）肉瘤（即滑膜肉瘤、惡性孤立性纖維瘤、炎性肌纖維母細胞瘤）、肉瘤樣間皮瘤、梭形細胞黑色素瘤、肉瘤樣胸腺癌、絨毛膜癌等。

5 PSC的最新治療進展

5.1 PSC的靶向治療

5.1.1 PSC的基因突變情況2015年，Fallet等[16]首次報道了有關PSC的多基因分析結果。該研究對114例PSC患者的手術切除標本進行26個基因分析，發現腫瘤蛋白p53（tumor protein p53，TP53）突變占22.6%，Kirsten大鼠肉瘤病毒癌基因同源物（Kirsten rat sarcoma viral oncogene homolog，KRAS）突變占27.2%，表皮生長因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變占22.2%，絲氨酸/蘇氨酸激酶11（serine/threonine kinase 11，STK11）突變占7.4%，而notch受體1（notch receptor 1，NOTCH1）、神經母細胞瘤RAS病毒致癌基因同源物（neuroblastoma RAS viral oncogene homolog，NRAS）和磷脂酰肌醇-4，5二磷酸3-激酶催化亞單位α（phosphatidylinositol-4，5-bisphosphate 3-kinase catalytic subunit alpha，PIK3CA）突變均占 4.9%。Schrock等[17]使用高通量測序技術檢測了125例PSC患者的全外顯子突變，提出KRAS突變（34.4%）和TP53突變（73.6%）是PSC中最常見的突變。同時該研究指出PSC具有較高的腫瘤突變負荷（tumor mutational burden，TMB），發生TP53和KRAS突變的腫瘤TMB高于發生其他突變的腫瘤。

Schrock等[17]研究表明，除TP53和KRAS突變外，PSC患者中還存在細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑 2B（cyclin dependent kinase inhibitor 2B，CDKN2B）突變（23.2%）、細胞周期蛋白依賴性激酶抑制劑2A（cyclin dependent kinase inhibitor 2A，CDKN2A）突變（37.6%）、間質-上皮細胞轉化因子（mesenchymal-epithelial transition factor，MET）突變（13.6%）和神經纖維瘤蛋白1（neurofibromin 1，NF1）突變（17.6%），EGFR的突變率（8.8%）低于以往報道的結果。Liu等[18]通過全外顯子測序鑒定了MET基因第14外顯子剪接突變與PSC有關。一項Meta分析表明，MET基因第14外顯子剪接突變的發生率在PSC中是可變的，NSCLC中，該突變在腺癌、鱗狀細胞癌、腺鱗癌中的發生率分別為2%、1%、6%，PSC占13%[19]。在NSCLC中，MET基因第14外顯子剪接突變與其他基因突變[如KRAS、v-raf鼠肉瘤病毒癌基因同源物B（v-raf murine sarcoma viral oncogene homolog B，BRAF）、EGFR或間變性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）重排]互斥，但與PI3K突變共存[17-18]。在無常見靶點突變（如EGFR、KRAS、ALK、ROS1和RET突變）的PSC患者中，MET基因第14外顯子剪接突變率顯著升高[20-21]。MET基因第14外顯子剪接突變影響外顯子13和外顯子14之間的供體或受體剪接位點，導致MET蛋白近膜結構47位氨基酸的缺失。這個區域是E3泛素連接酶c-CBL酪氨酸結合位點（Y1003），對于MET的穩定性至關重要[22-23]。無論是第14外顯子剪接區域的點突變還是缺失突變均導致MET蛋白泛素化障礙，MET降解率降低，從而增加MET的穩定性，引起下游信號的持續激活[21]。MET信號激活通常與上皮細胞-間充質轉化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）有關[19,24]，EMT被認為是高分化病變向PSC進展的驅動機制。在同一病灶內高分化成分與肉瘤樣成分共存，由此可以推斷PSC起源于分化良好的NSCLC，逐漸去分化而成為肉瘤癌。

5.1.2 PSC的靶向治療前景NSCLC中，EGFR的突變率高，酪氨酸激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）是治療EGFR突變NSCLC患者的一線藥物。PSC中EGFR的突變率存在爭議（0%～28%），但明顯低于其他NSCLC[16-18,25]。目前的研究發現，對于存在EGFR突變的PSC患者，TKI的療效也不穩定[26-27]，這似乎表明EGFR突變可能不是PSC的重要驅動基因。PSC和其他NSCLC基因突變的差異可能是PSC靶向治療失敗的部分原因[14]。

KRAS突變是非鱗狀NSCLC中常見的突變之一。與TP53突變相似，PSC中KRAS突變率較高（15%～39%）[16-18,25,28]。KRAS突變與單純肉瘤樣癌或帶有腺癌成分的PSC顯著相關[17,25]。KRAS突變主要存在于吸煙的PSC患者中[25]。然而有研究表明，在手術切除的存在KRAS突變的PSC患者中，KRAS突變單獨或與TP53突變共存與腫瘤局部轉移相關，且該類患者的生存率顯著降低[25]。以上研究及新的MEK抑制劑的出現預示KRAS突變可能作為PSC靶向治療的預測標志物。KRAS抑制劑的臨床前研究結果顯示，KRAS突變可能成為PSC的治療靶點[29-30]。一項Ⅰ期臨床試驗采用新型小分子KRASG12C抑制劑AMG510治療10例KRASG12C突變的NSCLC患者，結果發現，5例患者達到部分緩解，4例患者疾病穩定，疾病控制率為90%[31]。該研究為KRAS突變腫瘤的治療帶來了希望。

研究表明，對于MET高度擴增的患者，克唑替尼治療可能有效[32-33]。Lee等[34]報道了1例PSC患者，其MET基因第14外顯子缺失，應用克唑替尼治療有效。PSC患者MET突變發生率高，對傳統治療反應不佳的患者進行MET分子檢測至關重要，可能會成為新的治療選擇。

5.2 PSC的免疫治療

多項Ⅱ期或Ⅲ期臨床試驗結果表明，腫瘤細胞上程序性死亡受體配體1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也稱PD-L1）高表達的患者可能從免疫治療中獲得更高的客觀緩解率（objective response rate，ORR）、更長的無進展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）[35-38]。基于 CheckMate 026和 CheckMate 227兩項臨床研究[39-40]，TMB作為潛在的生物標志物被美國國立綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）NSCLC指南推薦用于識別適合接受免疫治療的肺癌患者。因此，PD-L1高表達和TMB是目前臨床應用最廣泛且被批準用于預測NSCLC免疫治療療效的生物標志物。PD-L1高表達的PSC患者可選擇免疫治療。

Alì等[41]研究顯示，44例PSC患者中47%的患者PD-L1表達≥50%，84%的患者PD-L1表達≥1%。Wu等[42]研究的21例PSC患者中，87.5%的患者PD-L1陽性表達，且最大標準化攝取值（maximum standardized uptake value，SUVmax）為 17的腫瘤組織中PD-L1的表達明顯升高（≥50%），且與KRAS突變有關。PSC組織中PD-L1的陽性表達率顯著高于正常對照組，同時能夠在這些腫瘤中觀察到CD3+或CD163+淋巴細胞或巨噬細胞中PD-L1高表達[43]。張子涵等[44]對40例PSC組織和41例對照（肺鱗狀細胞癌、腺癌）組織中PD-L1的表達情況進行研究，結果顯示，PSC組織中PD-L1的陽性表達率（67.50%）顯著高于肺鱗狀細胞癌和腺癌組織（29.97%）。

NCCN指南建議PD-L1表達為50%或以上，且EGFR、ALK、ROS1、MET基因第14外顯子剪接突變和BRAF V600E檢測陰性情況下，可將帕博利珠單抗單藥作為轉移性NSCLC的一線治療方案[36]。Salati等[45]報道1例納武單抗治療腦轉移PSC，該患者的腫瘤細胞和免疫細胞均高表達PD-L1，治療后腦轉移灶完全消失，其他病灶獲得部分緩解。彭彬等[46]報道了1例術后發現胸壁轉移的PSC患者，應用化療聯合納武單抗治療7個療程，然后改為單用納武單抗治療3個療程后，病情完全緩解。Kotlowska等[47]報道了1例肝、小腸轉移的PSC患者，采用化療聯合放療治療后病情進展，改為免疫治療，肺部病灶穩定，腹部病灶完全緩解，生存期超過5年。

6 小結

綜上所述，PD-L1高表達和MET基因第14外顯子剪接突變是PSC最重要的生物標志物。而KRAS突變可能是PSC靶向治療療效預測標志物。KRAS抑制劑和MET抑制劑以及免疫治療可能成為PSC的有效治療手段。