叉頭框蛋白O與惡性腫瘤的研究進展△

翁小坤，孫菲，于靜萍

南京醫科大學附屬常州第二人民醫院放療科，江蘇 常州 213003

近年來，惡性腫瘤的發病率逐年上升，臨床現有的治療手段，如手術、放療、化療及免疫治療等均無法達到理想的治療效果。叉頭框蛋白O（forkhead box O，FOXO）可在多個方面對放療、化療、免疫治療等發揮增敏作用，對其進行深入研究，可為臨床惡性腫瘤的治療提供新思路，本文就近年來FOXO的研究進展進行綜述。

1 FOXO概述

叉頭框蛋白（forkhead box，FOX）家族屬于進化較為保守的蛋白質轉錄因子家族，由3個α-螺旋和2個環或“翼”結構域組成。FOXO蛋白家族是一種普遍表達的轉錄因子，在高等生物中發揮重要作用。FOXO1、FOXO3a、FOXO4和FOXO6主要在哺乳動物中發揮作用，但其在組織中表達情況并不相同，FOXO1、FOXO3a和FOXO4在心、腦、腎、肌肉、脂肪等組織中廣泛表達，但FOXO6目前僅表達于中樞神經系統。上述轉錄因子均有一個叉狀的DNA結合區域，受磷脂酰肌醇-3-羥激酶（phosphatidylinositol 3-hydroxy kinase，PI3K）-蛋白激酶B（protein kinase B，PKB，又稱AKT）信號轉導通路調控，參與細胞的周期阻滯、DNA損傷修復及凋亡等過程。此外，有研究表明，FOXO基因家族通過調節轉錄因子的特異性激活來調控機體生長發育、能量代謝及腫瘤的發生發展過程。

2 FOXO的作用機制

FOXO是PI3K/AKT信號通路的下游靶點，并通過生長因子/PI3K/AKT通路對FOXO進行負調控。生長因子與受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）結合可使RTK通過自身磷酸化而活化。活化的RTK可通過RTK或銜接蛋白細胞尾部的磷酸酪氨酸位點募集PI3K并使其激活，從而進一步活化磷脂酰肌醇-3，4，5-三磷酸（phosphatidylinositol-3，4，5-triphosphate，PIP3）。活化的PIP3可導致AKT活化，而活化AKT又可導致FOXO的磷酸化。14-3-3蛋白可以與磷酸化的FOXO結合，并將其從細胞核轉運至細胞質，從而抑制其轉錄功能。……