分子診斷：讓遺傳病不再困擾家庭

很久以前，當父母所得疾病出現在子女身上，并且一代一代傳下去的時候，人們對這種家族“魔咒”般的疾病產生了莫大的恐慌。后來，我們知道這些疾病叫作遺傳性疾病，同時也認識到，對于遺傳性疾病，醫生們往往束手無策。

隨著醫學的不斷發展，如今對于遺傳性疾病的治療手段越來越多。20世紀90年代初，人類基因組計劃的開啟更是打開了新世界的大門，對疾病的認識邁向了分子時代，于是我們又擁有了一種攻克遺傳性疾病的“新武器”——分子診斷。

治療糖尿病“有的放矢”

對于糖尿病，我們發現有些糖尿病是會遺傳給下一代的，有些糖尿病雖然不一定會遺傳，但是后代發病的風險明顯高于普通人群。

有種糖尿病只是“感應裝置”故障。糖尿病中有一種特殊類型的新生兒糖尿病，是一種出生時就帶有的遺傳性先天性糖尿病。原先不了解這種糖尿病的時候，這些患兒一出生就要注射胰島素，不僅給患兒帶來巨大的痛苦，而且其血糖也非常難控制。后來發現，這類糖尿病是一種葡萄糖感受器的基因發生了突變。

胰島有一套“感應裝置”，我們吃進去的食物，在體內變成葡萄糖，血液中葡萄糖的量是多還是少，β細胞上的兩種蛋白可以感知，并根據感知到的水平高低來調控胰島素的分泌。這類患者的葡萄糖感受器壞了，血糖再高機體也無法感知，胰島就接收不到分泌胰島素的“指令”，但是胰島素的合成能力和分泌能力其實是正常的。只要把葡萄糖感受器“調試”好了，就可以達到非常好的治療效果。后來研究發現，這類患者是由于組成葡萄糖感受器的一個基因KCNJ11突變引起的，使用磺脲類藥物就可以治療這種糖尿病，比如常用的格列本脲（優降糖）、格列齊特（達美康）等。用藥1年后糖化血紅蛋白就能控制穩定，可以跟正常人一樣。如果不做分子診斷，這類患者就沒辦法得到分子診斷合理的治療。

有種糖尿病不必用藥。最近還發現了一種葡萄糖激酶突變的基因，這類糖尿病不需要吃藥，也不需要注射胰島素，只要調整生活方式和進行飲食控制就可以了。因為這類基因突變導致的糖尿病的病程是良性的。糖尿病最可怕的是并發癥。目前，治療糖尿病之所以要嚴格控制血糖，就是為了預防心、腦、腎、眼睛等的并發癥。但是葡萄糖激酶基因突變的糖尿病，發生并發癥的概率極低。

可見，分子診斷對糖尿病的治療有很大的指導作用。

大多數糖尿病是40歲以后發病的，但有些單基因遺傳性糖尿病多在二三十歲或更早就發病了。比如MODY糖尿病（年青發病的成年型糖尿病），一般是家族中幾代人都有比較年輕的糖尿病患者，大多在25歲前發病。另外，還有線粒體糖尿病，是一種比較嚴重的糖尿病類型，除了糖尿病之外，還會累及神經等全身多系統。對于這些糖尿病，分子診斷除了可以明確診斷讓治療“有的放矢”之外，還可以通過產前診斷來避免這一疾病遺傳給下一代。

常規療法治不好的“甲減”

我國開展新生兒篩查后，發現先天性甲狀腺功能減退癥（甲減）的患病率較高，大約每2000個新生兒中就有一個先天性甲減。

先天性甲減的患兒缺乏甲狀腺激素，如果出生后就使用甲狀腺素替代就可以達到較好的治療效果。但事實上，在先天性甲減中有一類患兒用甲狀腺素替代是無效的。比如甲狀腺激素受體突變的先天性甲減，即使補充甲狀腺素，由于受體突變，對甲狀腺素不敏感，治療就無效。還有一類先天性甲減是因為把甲狀腺素從細胞外轉運到細胞內的一種蛋白發生了突變，而甲狀腺素必須進入細胞內才能發揮作用，進入不到細胞內，血液中甲狀腺素濃度再高也沒有用。像這樣的患者，如果及時做分子診斷，就知道不能選擇常規的治療方法，可能需要將甲狀腺素提高到比常規更高的水平才能起到一定的治療作用。

有些遺傳病可以被阻斷

家族中有遺傳性疾病，或者生下的孩子患有先天性遺傳性疾病，一家人都會焦慮和糾結，后代是否都將遺傳這一疾病，還要不要生孩子呢？

現在，分子診斷可以明確一部分疾病的遺傳基因，有助于阻斷遺傳。比如生下的孩子患有先天性心臟病、唇腭裂、先天性耳聾、性發育異常及先天性甲減等疾病，最好做分子診斷找出突變基因，因為同樣是先天性心臟病或唇腭裂，不同家族的致病基因是不同的。然后生二胎的時候做產前檢查，避免再生下這類疾病的患兒。

所以，我們建議有遺傳疾病的夫婦，在懷孕前進行遺傳咨詢。如果明確患有基因突變導致的疾病，在懷孕早期兩三個月的時候進行產前診斷，抽取羊水做分子診斷，明確胎兒是否存在這一基因突變，如果遺傳了這一基因突變，就要跟家屬溝通決定是否終止妊娠。這類夫婦還是有機會生育不帶有這種基因突變的孩子的。

對于單基因遺傳疾病，除了產前診斷之外，還有試管嬰兒的方法可以避免遺傳。比如，想要懷孕的時候，做試管嬰兒培養多個胚胎，然后篩查這些胚胎是否帶有父母的基因突變，選擇不帶有基因突變的胚胎植入母體，就能生育一個正常的孩子。而且這一孩子攜帶的是正常的基因，他的后代也就不會再遺傳這類疾病，這一遺傳就被阻斷了。

有些遺傳病可以預防

目前，已經發現的先天性遺傳疾病有幾千種，但并不是所有的先天性遺傳疾病都能用分子診斷來明確。已經發現致病基因的疾病還不是很多。比如先天性耳聾、先天性甲減等，如果用現在的分子診斷技術來檢查，大約有一半的患者可以明確致病基因，剩下一半左右的患者目前還沒有找到致病基因，還需要進一步的研究。如β-珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）基本都能檢測出致病基因，這種貧血主要見于我國南部廣東、廣西及云南等地區。

遺傳性疾病中，有些是單基因遺傳，而有些是多基因遺傳。

比如，先天性甲減就是單基因遺傳病，只要存在這一基因突變，就一定會得先天性甲減。對于單基因遺傳性疾病，一旦得了這一疾病，一般都沒有辦法改變，但是先天性甲減目前是一種可治療的疾病。大多數先天性甲減只要藥物替代治療，效果良好者就可以像正常孩子一樣，學習、工作都不受影響。

再比如唇腭裂，也是一種單基因遺傳性疾病，但可以通過整形改變這種外觀。還有先天性心臟病，可以通過手術使患者擁有正常的心臟功能。所以，先天性疾病并不是都沒有辦法治療，有些疾病目前已有很好的治療方法。而對于一些我們目前還無法治療的遺傳性疾病，我們還可以通過分子診斷的方式，避免將這一疾病遺傳給下一代。

肥胖、高血壓、2型糖尿病、甲亢等疾病則屬于多基因遺傳病。

多基因遺傳病是指體內有幾十個基因突變與這一疾病的發病有關。所以，父母有這一疾病，子女不一定就有這一疾病，屬于散在遺傳性疾病，具有家族聚集性特點。多基因疾病的遺傳規律非常復雜，很難推測。父母有這類疾病，子女得這類疾病的風險就高得多。

對于多基因遺傳病，即使帶有易感基因，也不一定就會得病。環境因素和遺傳因素聯合在一起才會發病。比如，肥胖，有家族病史，但如果控制飲食、積極運動，也可能不會肥胖。糖尿病也是這樣，雖然攜帶了糖尿病的易感基因，患糖尿病的風險比正常人高，但是如果控制飲食，控制好體重，也不一定會患糖尿病。

多基因遺傳疾病多半是遺傳背景下由于生活方式改變導致的疾病。通過對生活方式的干預，可以讓疾病不發生，這是我們可以做到的。這類疾病也是可以預防的。

（摘自上海交通大學出版社《有醫說醫：談醫論癥科普薈》 主編：郭蓮 羅蒙 本文作者：宋懷東）