分子診斷：讓遺傳病不再困擾家庭

很久以前，當父母所得疾病出現(xiàn)在子女身上，并且一代一代傳下去的時候，人們對這種家族“魔咒”般的疾病產(chǎn)生了莫大的恐慌。后來，我們知道這些疾病叫作遺傳性疾病，同時也認識到，對于遺傳性疾病，醫(yī)生們往往束手無策。

隨著醫(yī)學的不斷發(fā)展，如今對于遺傳性疾病的治療手段越來越多。20世紀90年代初，人類基因組計劃的開啟更是打開了新世界的大門，對疾病的認識邁向了分子時代，于是我們又擁有了一種攻克遺傳性疾病的“新武器”——分子診斷。

治療糖尿病“有的放矢”

對于糖尿病，我們發(fā)現(xiàn)有些糖尿病是會遺傳給下一代的，有些糖尿病雖然不一定會遺傳，但是后代發(fā)病的風險明顯高于普通人群。

有種糖尿病只是“感應裝置”故障。糖尿病中有一種特殊類型的新生兒糖尿病，是一種出生時就帶有的遺傳性先天性糖尿病。原先不了解這種糖尿病的時候，這些患兒一出生就要注射胰島素，不僅給患兒帶來巨大的痛苦，而且其血糖也非常難控制。后來發(fā)現(xiàn)，這類糖尿病是一種葡萄糖感受器的基因發(fā)生了突變。

胰島有一套“感應裝置”，我們吃進去的食物，在體內(nèi)變成葡萄糖，血液中葡萄糖的量是多還是少，β細胞上的兩種蛋白可以感知，并根據(jù)感知到的水平高低來調(diào)控胰島素的分泌。這類患者的葡萄糖感受器壞了，血糖再高機體也無法感知，胰島就接收不到分泌胰島素的“指令”，但是胰島素的合成能力和分泌能力其實是正常的。只要把葡萄糖感受器“調(diào)試”好了，就可以達到非常好的治療效果。后來研究發(fā)現(xiàn)，這類患者是由于組成葡萄糖感受器的一個基因KCNJ11突變引起的，使用磺脲類藥物就可以治療這種糖尿病，比如常用的格列本脲（優(yōu)降糖）、格列齊特（達美康）等。用藥1年后糖化血紅蛋白就能控制穩(wěn)定，可以跟正常人一樣。如果不做分子診斷，這類患者就沒辦法得到分子診斷合理的治療。

有種糖尿病不必用藥。最近還發(fā)現(xiàn)了一種葡萄糖激酶突變的基因，這類糖尿病不需要吃藥，也不需要注射胰島素，只要調(diào)整生活方式和進行飲食控制就可以了。因為這類基因突變導致的糖尿病的病程是良性的。糖尿病最可怕的是并發(fā)癥。目前，治療糖尿病之所以要嚴格控制血糖，就是為了預防心、腦、腎、眼睛等的并發(fā)癥。但是葡萄糖激酶基因突變的糖尿病，發(fā)生并發(fā)癥的概率極低。

可見，分子診斷對糖尿病的治療有很大的指導作用。

大多數(shù)糖尿病是40歲以后發(fā)病的，但有些單基因遺傳性糖尿病多在二三十歲或更早就發(fā)病了。比如MODY糖尿?。昵喟l(fā)病的成年型糖尿病），一般是家族中幾代人都有比較年輕的糖尿病患者，大多在25歲前發(fā)病。另外，還有線粒體糖尿病，是一種比較嚴重的糖尿病類型，除了糖尿病之外，還會累及神經(jīng)等全身多系統(tǒng)。對于這些糖尿病，分子診斷除了可以明確診斷讓治療“有的放矢”之外，還可以通過產(chǎn)前診斷來避免這一疾病遺傳給下一代。

常規(guī)療法治不好的“甲減”

我國開展新生兒篩查后，發(fā)現(xiàn)先天性甲狀腺功能減退癥（甲減）的患病率較高，大約每2000個新生兒中就有一個先天性甲減。

先天性甲減的患兒缺乏甲狀腺激素，如果出生后就使用甲狀腺素替代就可以達到較好的治療效果。但事實上，在先天性甲減中有一類患兒用甲狀腺素替代是無效的。比如甲狀腺激素受體突變的先天性甲減，即使補充甲狀腺素，由于受體突變，對甲狀腺素不敏感，治療就無效。還有一類先天性甲減是因為把甲狀腺素從細胞外轉(zhuǎn)運到細胞內(nèi)的一種蛋白發(fā)生了突變，而甲狀腺素必須進入細胞內(nèi)才能發(fā)揮作用，進入不到細胞內(nèi)，血液中甲狀腺素濃度再高也沒有用。像這樣的患者，如果及時做分子診斷，就知道不能選擇常規(guī)的治療方法，可能需要將甲狀腺素提高到比常規(guī)更高的水平才能起到一定的治療作用。

有些遺傳病可以被阻斷

家族中有遺傳性疾病，或者生下的孩子患有先天性遺傳性疾病，一家人都會焦慮和糾結(jié)，后代是否都將遺傳這一疾病，還要不要生孩子呢？

現(xiàn)在，分子診斷可以明確一部分疾病的遺傳基因，有助于阻斷遺傳。比如生下的孩子患有先天性心臟病、唇腭裂、先天性耳聾、性發(fā)育異常及先天性甲減等疾病，最好做分子診斷找出突變基因，因為同樣是先天性心臟病或唇腭裂，不同家族的致病基因是不同的。然后生二胎的時候做產(chǎn)前檢查，避免再生下這類疾病的患兒。

所以，我們建議有遺傳疾病的夫婦，在懷孕前進行遺傳咨詢。如果明確患有基因突變導致的疾病，在懷孕早期兩三個月的時候進行產(chǎn)前診斷，抽取羊水做分子診斷，明確胎兒是否存在這一基因突變，如果遺傳了這一基因突變，就要跟家屬溝通決定是否終止妊娠。這類夫婦還是有機會生育不帶有這種基因突變的孩子的。

對于單基因遺傳疾病，除了產(chǎn)前診斷之外，還有試管嬰兒的方法可以避免遺傳。比如，想要懷孕的時候，做試管嬰兒培養(yǎng)多個胚胎，然后篩查這些胚胎是否帶有父母的基因突變，選擇不帶有基因突變的胚胎植入母體，就能生育一個正常的孩子。而且這一孩子攜帶的是正常的基因，他的后代也就不會再遺傳這類疾病，這一遺傳就被阻斷了。

有些遺傳病可以預防

目前，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的先天性遺傳疾病有幾千種，但并不是所有的先天性遺傳疾病都能用分子診斷來明確。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)致病基因的疾病還不是很多。比如先天性耳聾、先天性甲減等，如果用現(xiàn)在的分子診斷技術(shù)來檢查，大約有一半的患者可以明確致病基因，剩下一半左右的患者目前還沒有找到致病基因，還需要進一步的研究。如β-珠蛋白生成障礙性貧血（地中海貧血）基本都能檢測出致病基因，這種貧血主要見于我國南部廣東、廣西及云南等地區(qū)。

遺傳性疾病中，有些是單基因遺傳，而有些是多基因遺傳。

比如，先天性甲減就是單基因遺傳病，只要存在這一基因突變，就一定會得先天性甲減。對于單基因遺傳性疾病，一旦得了這一疾病，一般都沒有辦法改變，但是先天性甲減目前是一種可治療的疾病。大多數(shù)先天性甲減只要藥物替代治療，效果良好者就可以像正常孩子一樣，學習、工作都不受影響。

再比如唇腭裂，也是一種單基因遺傳性疾病，但可以通過整形改變這種外觀。還有先天性心臟病，可以通過手術(shù)使患者擁有正常的心臟功能。所以，先天性疾病并不是都沒有辦法治療，有些疾病目前已有很好的治療方法。而對于一些我們目前還無法治療的遺傳性疾病，我們還可以通過分子診斷的方式，避免將這一疾病遺傳給下一代。

肥胖、高血壓、2型糖尿病、甲亢等疾病則屬于多基因遺傳病。

多基因遺傳病是指體內(nèi)有幾十個基因突變與這一疾病的發(fā)病有關(guān)。所以，父母有這一疾病，子女不一定就有這一疾病，屬于散在遺傳性疾病，具有家族聚集性特點。多基因疾病的遺傳規(guī)律非常復雜，很難推測。父母有這類疾病，子女得這類疾病的風險就高得多。

對于多基因遺傳病，即使帶有易感基因，也不一定就會得病。環(huán)境因素和遺傳因素聯(lián)合在一起才會發(fā)病。比如，肥胖，有家族病史，但如果控制飲食、積極運動，也可能不會肥胖。糖尿病也是這樣，雖然攜帶了糖尿病的易感基因，患糖尿病的風險比正常人高，但是如果控制飲食，控制好體重，也不一定會患糖尿病。

多基因遺傳疾病多半是遺傳背景下由于生活方式改變導致的疾病。通過對生活方式的干預，可以讓疾病不發(fā)生，這是我們可以做到的。這類疾病也是可以預防的。

（摘自上海交通大學出版社《有醫(yī)說醫(yī)：談醫(yī)論癥科普薈》 主編：郭蓮 羅蒙 本文作者：宋懷東）