重復(fù)經(jīng)顱磁刺激作用閾下抑郁30 例的隨機(jī)對照研究

董 超，陳喆思，白新剛，闕方緒，馬 鑫，王文春，唐召兵，汪正東，劉 黎，陳 梅，劉建成，程 超，龐日朝

閾下抑郁(subthreshold depression,SD)是有輕微或無生物學(xué)癥狀的一種抑郁亞臨床狀態(tài)， 癥狀輕微，連續(xù)性少。 盡管SD 在普通人群和基層醫(yī)療機(jī)構(gòu)中非常普遍，但涉及藥物治療的控制性治療數(shù)據(jù)甚至比運(yùn)動(dòng)障礙性疾病更為稀疏。 鑒于SD 對照研究的數(shù)據(jù)有限，目前無法給出循證治療建議。 但是長期使用（超過6 個(gè)月）后，應(yīng)逐漸停用抗抑郁藥物，循序漸進(jìn)停藥的過程至少持續(xù)3 個(gè)月。 長期服用抗抑郁藥突然停止會(huì)導(dǎo)致 “戒斷綜合征”。 快速戒斷（盡管不是突然的）可以導(dǎo)致反彈復(fù)發(fā)[1]。

本研究通過觀察重復(fù)經(jīng)顱磁刺激組（簡稱：磁刺激組）和空白對照組（簡稱：對照組）在治療3 w 之后的轉(zhuǎn)歸， 探究SD 在應(yīng)用重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（repetitive transcranial magnetic stimulation，rTMS）干預(yù)后的療效，以尋求一種良性引導(dǎo)的治療方式，從而改善SD的轉(zhuǎn)歸，進(jìn)一步完善抑郁癥的早期預(yù)警方案。

1 對象與方法

1.1 研究對象 入組標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]；（2）年齡 18~65 歲；（3）有主動(dòng)就診需求；（4）簽署知情同意書（受試者或授權(quán)家屬）；（5）病程≤2 w。 排除標(biāo)準(zhǔn)：（1） 器質(zhì)性精神障礙或因精神活性物質(zhì)和非成癮物質(zhì)所致的抑郁患者；（2）病程＞2 w；（3）不能堅(jiān)持治療者；（4）孕婦及哺乳期婦女；（5）已參加其他臨床治療的群體且未結(jié)束。 均在門診患者中進(jìn)行篩選，將符合納入標(biāo)準(zhǔn)的30 例受試者，采用SAS 統(tǒng)計(jì)分析系統(tǒng)PROCPLAN 過程語句， 給定種子數(shù)，產(chǎn)生30 例受試者所接受處理（研究組和對照組）的隨機(jī)安排，為保證分配方案隱藏，研究之前，試驗(yàn)設(shè)計(jì)者使用 SPSS20.0 版本統(tǒng)計(jì)分析軟件的隨機(jī)數(shù)字生成器產(chǎn)生隨機(jī)數(shù)字序列，并分組后依次裝入不透明信封內(nèi)。 通過門診收集符合納入排除標(biāo)準(zhǔn)并同意參與研究的患者，按照其門診就診的先后順序依次獲得一個(gè)不透明的信封， 根據(jù)信封內(nèi)的組別進(jìn)行分配。 本研究屬于開放性觀察性研究，故未設(shè)計(jì)盲法。但要求干預(yù)者、資料收集者、資料錄入者和數(shù)據(jù)分析者實(shí)行分離。 磁刺激組和對照組，各15 例（男性受試者16 例，女性受試者14 例），年齡區(qū)間在 18～63 歲。 兩組受試者基線資料、漢密爾頓抑郁量表24項(xiàng)（HAMD-24）、抑郁自評量表（SDS）兩項(xiàng)康復(fù)評定指標(biāo)的結(jié)果比較無明顯差異(P> 0.05)，具有可比性(表 1)。

1.2 治療方法 磁刺激組選用深圳英智M-50Ultimate 型號的經(jīng)顱磁刺激治療儀，“8”字線圈，5 次/w，連續(xù)3 w，靶點(diǎn)選擇前額葉背外側(cè)，治療參數(shù)如下：參照四川大學(xué)華西醫(yī)院鄭重教授前期研究結(jié)果[3]進(jìn)行雙側(cè)刺激，總體為左側(cè)高頻ITBS 模式[4]，600 個(gè)脈沖刺激，右側(cè)低頻（2 Hz）1200 個(gè)脈沖刺激，治療過程中根據(jù)個(gè)體舒適體驗(yàn)對刺激強(qiáng)度進(jìn)行微調(diào)， 但所有受試者的治療總量均為1800 個(gè)脈沖刺激；對照組僅給予假刺激。 治療前及每周治療后及第8 w 隨訪均行康復(fù)評定，隨訪SD 應(yīng)用rTMS 干預(yù)后遠(yuǎn)期效應(yīng)的穩(wěn)定性。

1.3 療效判定 評定內(nèi)容：HAMD-24 以及SDS。HAMD-24 總分反映抑郁程度，為正比例關(guān)系。 評分為 3 個(gè)等級，分別是：（1）可能為嚴(yán)重抑郁（≥35 分）；（2）可能是輕或中度等的抑郁（≥20 分）；（3）沒有抑郁癥狀（≤8 分）。 SDS 結(jié)果總分，分為 4 個(gè)等級：（1）無抑郁（＜50 分）；（2）輕微至輕度抑郁（50~59 分）；（3）中至重度抑郁（60~69 分）；（4）重度抑郁（≥70分）[5]。

療效判定：HAMD 是眾多抑郁量表的金標(biāo)準(zhǔn)，以治療后的HAMD 減分率來判定療效：（1）減分率≥75%為痊愈；（2）減分率 50%～74%為顯效；（3）減分率 25%～49%為好轉(zhuǎn)；（4）減分率<25%為無效[6]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0 統(tǒng)計(jì)軟件分析，計(jì)量資料組間比較采用t檢驗(yàn)或非參數(shù)檢驗(yàn)；組內(nèi)治療前后比較，采用配對t檢驗(yàn)。對HAMD 減分率比較采用χ2檢驗(yàn)，P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 HAMD 減分率 在不同時(shí)間節(jié)點(diǎn)對HAMD減分率見表2。 兩組受試者在接受治療3 w 后，磁刺激組的痊愈率、 顯效率、 好轉(zhuǎn)率分別為23.31%、70.00%、6.69%；對照組的痊愈率、顯效率、好轉(zhuǎn)率分別為0.00%、10.00%、16.67%。

2.2 SDS 評分 治療后， 磁刺激組患者的SDS 評分顯著下降，組內(nèi)治療前后比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）；對照組 SDS 評分未見明顯下降，且與同時(shí)間點(diǎn)的磁刺激組比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P< 0.05）,詳見表 3。

表1 兩組受試者的基線資料

表2 兩組不同時(shí)間點(diǎn)HAMD 減分率比較

表3 治療前、后SDS 評分比較(分, )

表3 治療前、后SDS 評分比較(分, )

注:與組內(nèi)治療前比較,①P < 0.05;與磁刺激組治療后同時(shí)間點(diǎn)比較,②P < 0.05

組別 n 治療前 第1 w 第2 w 第3 w 第8 w磁刺激組 30 56.07±3.17 49.00±4.01 42.90±4.60 39.42±5.86 對照組 30 55.30±2.18 54.31±1.73 54.00±2.49 53.03±3.51 53.07±5.60 治療后

3 討論

根據(jù) HAMD 減分率， 磁刺激組的有效率（100%）明顯高于對照組有效率（26.67%）（P< 0.05）。rTMS 能使受試者的SDS 評分顯著減少， 降低抑郁程度。 此外，rTMS 治療1 w 后與對照組比較效果并不明顯，說明rTMS 起效需要一定的治療累積。 3 w治療結(jié)束及隨訪后， 總體療效明顯優(yōu)于對照組，且持續(xù)效果穩(wěn)定。

本研究顯示rTMS 技術(shù)對于SD 進(jìn)行干預(yù)后HAMD 和SDS 評定結(jié)果一致； 在SD 的狀態(tài)下進(jìn)行干預(yù)，療效肯定；且rTMS 的療效具有一定的遠(yuǎn)期維持效應(yīng)，長遠(yuǎn)來看可降低抑郁癥的發(fā)病率，提高受試者的社會(huì)參與能力與生活質(zhì)量，符合康復(fù)醫(yī)學(xué)的最終理念。

重復(fù)經(jīng)顱磁刺激近年來已成為研究重建神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)功能的良好工具。 常用的rTMS 刺激線圈一般有兩種形狀，即“8”字型和圓環(huán)型[7]。 刺激線圈無固定腦部定位，需因人而異，因病而異，但一般遵循兩個(gè)原則：安全性和有效性。 目前已證明rTMS 在指南范圍內(nèi)是安全的[8]。 美國斯坦福大學(xué)最新研究應(yīng)用功能磁共振精確定位在左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)至膝下前扣帶回回路進(jìn)行刺激，療效顯著[9]。 美國FDA 在2008 年批準(zhǔn)rTMS 治療“藥物難治性抑郁癥”。前額皮質(zhì)區(qū)（prefrontal cortes，PFC)、膝下扣帶回 Cg25（subgenual cingulated cortex Cg25）、 皮質(zhì)下海馬區(qū)和杏仁核[10]是最常見的異常功能區(qū)。 根據(jù)rTMS 的不同頻率，目前國際慣例可分為高頻刺激（≥5 Hz）和低頻刺激（≤2 Hz）兩種，高頻刺激治療抑郁癥的療效已被大量臨床試驗(yàn)結(jié)果佐證[11-12]。

本研究還存在部分缺陷。 礙于條件限制，本研究只選取了單中心，樣本量小、研究時(shí)間短，，研究結(jié)果可能存在偏差；設(shè)定的觀察指標(biāo)均為主觀性評定量表，缺乏客觀依據(jù)支持，如事件相關(guān)電位P300。因此，為了科學(xué)研究的準(zhǔn)確性和可重復(fù)性，在下一步研究中會(huì)盡量應(yīng)用多中心和大樣本，增加客觀指標(biāo)，提高治療結(jié)果的信度，才更符合總體療效的科學(xué)性和全面性。