左氧氟沙星仿制藥與原研藥用于非重癥社區(qū)獲得性肺炎的療效及安全性回顧性對比研究

陳嘉寧 王勻 張慕華 李維 鄧曉瑋 陳群芳

CAP 是指在醫(yī)院外患上的感染性肺實質(zhì)炎癥,包括有明確潛伏期病原體感染而在入院后潛伏期內(nèi)患病的肺炎患者,該癥在感染性肺炎中十分常見,我國CAP發(fā)病率約5.7%［1］。目前多采取抗生素治療,左氧氟沙星是治療CAP 的主要藥物,其屬于喹諾酮類抗生素,對肺炎支原體、肺炎鏈球菌、革蘭陽性球菌和陰性桿菌等成人CAP 常見的致病菌有較強作用,特別是對大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌等致病菌對左氧氟沙星則具有高度敏感性,適用于合并基礎(chǔ)疾病的CAP 患者。有關(guān)專家指導(dǎo)意見推薦對于考慮病毒性肺炎合并細菌感染時,針對CAP 的抗菌藥物選擇單用呼吸氟喹諾酮類如莫西沙星、左氧氟沙星。左氧氟沙星原研藥最早于1993 年在日本上市,我國近年來有多種左氧氟沙星仿制藥上市,在仿制藥的應(yīng)用過程中需保證藥物質(zhì)量和療效與原研藥一致,但以往研究多將健康受試者作為研究對象,可能導(dǎo)致藥代動力學(xué)參數(shù)不同于病理條件下而產(chǎn)生差異,因此基于真實病理條件下對仿制藥的療效和安全性進行評價有重要作用。以下將對比左氧氟沙星仿制藥和原研藥對非重癥CAP 患者的療效和安全性,采取回顧性分析法,選擇2019 年1 月～2020 年11 月確診為非重癥CAP 患者124 例為研究樣本進行對比觀察,現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2019 年1 月～2020 年11 月124 例確診為非重癥CAP 患者的病歷資料,根據(jù)用藥種類不同分為仿制組和原研組,各62 例。仿制組男38 例,女24 例；年齡20～99 歲,平均年齡(68.11±16.05)歲；痰培養(yǎng)陽性30 例；平均體溫(37.23±0.95)℃。原研組男36 例,女26 例；年齡25～93 歲,平均年齡(67.16±14.06)歲；痰培養(yǎng)陽性34 例；平均體溫(37.25±1.02)℃。兩組患者一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合中華醫(yī)學(xué)會等制定的《成人社區(qū)獲得性肺炎基層診療指南(2018 年)》［2］及《成人社區(qū)獲得性肺炎基層合理用藥指南(2020 年)》［3］中非重癥CAP 的診斷標(biāo)準(zhǔn),包括：①社區(qū)發(fā)病。②新近出現(xiàn)的咳嗽、咳痰或原有呼吸道疾病癥狀加重,伴或不伴膿痰、胸痛、呼吸困難及咯血；發(fā)熱；肺實變體征和/或聞及濕性啰音；外周血白細胞計數(shù)(WBC)<4×109/L 或>10×109/L,伴或不伴細胞核左移。③胸部影像學(xué)檢查顯示新出現(xiàn)的斑片狀浸潤影、葉或段實變影、磨玻璃影或間質(zhì)性改變,伴或不伴胸腔積液。所有患者均簽署知情同意書,經(jīng)醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn),遵循《赫爾辛基宣言》所述的醫(yī)學(xué)倫理準(zhǔn)則。排除標(biāo)準(zhǔn)：肝腎功能嚴(yán)重異常,合并慢性肺部疾病,包括肺血管炎、肺結(jié)核、肺水腫、肺栓塞、肺部良惡性腫瘤、肺嗜酸性粒細胞浸潤、肺感染性肺間質(zhì)心肌??；妊娠期、哺乳期女性患者；對大環(huán)內(nèi)酯類、頭孢菌素類、喹諾酮類藥物過敏患者；重癥獲得性肺炎患者；治療期間合并使用其他抗菌藥物患者。

表1 兩組一般資料對比(n,)

表1 兩組一般資料對比(n,)

注：兩組對比,P>0.05

1.2 方法 仿制組采取仿制鹽酸左氧氟沙星注射液(宜昌人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20133219,規(guī)格：5 ml∶0.5 g,單價：2.15 元/支)治療,靜脈滴注,500 mg/次,q.d.。

原研組采取原研左氧氟沙星氯化鈉注射液［商品名：可樂必妥,第一三共制藥(北京)有限公司,國藥準(zhǔn)字H20020636,規(guī)格：100 ml∶左氧氟沙星0.5 g 與氯化鈉0.9 g,單價：92.16 元/袋］治療,靜脈滴注,500 mg/次,q.d.。

兩組均采取同一種超低密度的一次性使用聚氯乙烯輸液器［浙江京環(huán)醫(yī)療用品有限公司,國械注準(zhǔn)20153661919］,給藥時間≥90 min,輸液護理人員工齡≥5 年,輸液后24 h 內(nèi)密切觀察并記錄患者ADR 情況,同時臨床藥師根據(jù)1994 年國家食品藥品監(jiān)督管理局、國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測中心參照因果關(guān)系判斷方法(UMC)制定的不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價準(zhǔn)則及2017 年美國衛(wèi)生及公共服務(wù)部常見不良事件評價標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE)5.0 版對ADR 進行跟蹤評價,上報至省不良反應(yīng)監(jiān)測中心。兩組均以7～10 d 為1 個療程。

1.3 觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準(zhǔn) 對比兩組患者臨床療效、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、退熱時間、住院時間、炎性因子水平、安全性和治療成本。療效判定標(biāo)準(zhǔn)：患者咳痰、咳嗽、發(fā)熱癥狀完全消失,體征正常,WBC正常,痰培養(yǎng)陰性,胸部影像學(xué)檢查正常為治愈；臨床癥狀和體征明顯好轉(zhuǎn),WBC 正常,痰培養(yǎng)菌群減少或陰性,胸部影像學(xué)檢查間質(zhì)性改變改善,肺部斑片狀影縮小≥80%為顯效；臨床癥狀和體征部分好轉(zhuǎn),WBC 未恢復(fù)正常但低于治療前,痰培養(yǎng)菌群減少,胸部影像學(xué)檢查間質(zhì)性病變有改善,斑片狀影縮小50%～79%為有效；臨床癥狀和體征未改善,病情加重,WBC、痰培養(yǎng)、胸部影像學(xué)檢查均未改善為無效。總有效率=(治愈+顯效+有效)/總例數(shù)×100%。炎性因子包括CRP、PCT。成本效果比(cost-effectiveness ratio,C/E)是將成本與效果有機結(jié)合,表示產(chǎn)生單位治療效果時所需的成本,其目的在于尋得達到一定治療效果時成本最低的治療方案。增量成本效果比(incremental cost-effectiveness ratio,△C/△E),指的是每增加一個單位效果所需增加的成本或費用,該比值越低則該方案的實施意義越大［4］。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS20.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組臨床療效、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率對比 兩組總有效率對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。仿制組痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率為93.33%(28/30),與原研組的97.06%(33/34)對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=0.495,P=0.482>0.05)。

2.2 兩組退熱時間、住院時間、炎性因子水平對比 兩組住院時間、首次及末次CRP 水平對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；仿制組退熱時間短于原研組,首次及末次PCT 水平均低于原研組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

2.3 兩組治療成本-效果分析 仿制組C/E 低于原研組,且△C/△E 為195.07。見表4。

2.4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比 原研組不良反應(yīng)發(fā)生率低于仿制組,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表2 兩組臨床療效對比 ［n(%)］

表3 兩組退熱時間、住院時間、炎性因子水平()

表3 兩組退熱時間、住院時間、炎性因子水平()

注：與原研組對比,aP<0.05

表4 兩組治療成本-效果分析

表5 兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比［n(%)］

3 討論

非重癥CAP 可分為典型和非典型肺炎,典型肺炎致病原以肺炎鏈球菌、流感嗜血桿菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌等腸桿菌科菌、卡他莫拉菌等為主,非典型肺炎則以肺炎衣原體、軍團菌、流感病毒、呼吸道合胞病毒等非典型病原體為主,由于診斷CAP 時采取痰培養(yǎng)檢查至少需要3 d,因此患者感染后無法早期明確病原學(xué)診斷,因此臨床多采取廣譜抗生素進行經(jīng)驗性治療［5-7］。積極合理的抗菌治療能降低CAP 病情惡化風(fēng)險,臨床推薦一經(jīng)發(fā)現(xiàn)可疑CAP 癥狀和體征,用藥前應(yīng)及早留取合格的標(biāo)本送病原學(xué)檢查,在入院4 h內(nèi)需采取經(jīng)驗性抗菌治療,從而促進患者病情穩(wěn)定,縮短住院時間。左氧氟沙星作為第三代呼吸喹諾酮類藥物,具有肺部組織濃度高、廣譜抗菌能力強的優(yōu)勢,可覆蓋常見的流感嗜血桿菌、革蘭陰性桿菌、肺炎鏈球菌以及非典型病原體,對常見的呼吸系統(tǒng)感染有顯著效果,包括支氣管炎急性發(fā)作、CAP、鼻竇炎等［8］。

可樂必妥最早為日本原研藥品,我國研制的仿制藥力求在劑量、安全性、品質(zhì)、對疾病的治療目的方面與原研藥一致,在治療成本上仿制藥更有優(yōu)勢,對仿制藥與原研藥的療效差異和安全性進行評價,明確其是否存在相互替代性,有利于仿制藥的推廣和節(jié)約醫(yī)療成本,更可提升我國的仿制藥質(zhì)量和制藥行業(yè)的整體發(fā)展水平,保證公眾用藥安全有效。本次研究結(jié)果顯示：兩組總有效率、痰培養(yǎng)轉(zhuǎn)陰率、住院時間、首次及末次CRP 水平對比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；兩組退熱時間、首次及末次PCT 水平對比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。原因分析為：左氧氟沙星仿制藥和原研藥對病原體的清除能力相近,其主要對DNA 異構(gòu)酶產(chǎn)生作用,用藥后可阻斷呼吸道和肺部細菌增殖,從而提高抗菌活性,并降低耐藥幾率,但是本研究樣本量小,存在個體差異。此外,左氧氟沙星具有較強的組織穿透力,可在體液中廣泛分布,靜脈滴注后可迅速滲透到肺部組織,抑制肺炎鏈球菌、革蘭陰性菌和非典型病原體等增殖,并可控制肺部組織炎癥損傷,提高患者臨床療效［9,10］。在用藥安全性方面,原研組不良反應(yīng)發(fā)生率1.61%明顯低于仿制組17.74%,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在左氧氟沙星藥品說明書中有明確記錄,其主要不良反應(yīng)以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、皮膚及其附件損害為主,具體表現(xiàn)為呼吸困難、惡心、皮疹、瘙癢、蕁麻疹等［11,12］。本研究大部分患者在停藥或采取減量的情況下可自行好轉(zhuǎn),個別須對癥處理后得到緩解。而左氧氟沙星仿制藥的皮膚和軟組織不良反應(yīng)幾率要高于原研藥,具體表現(xiàn)為蕁麻疹、瘙癢、皮疹等,以往研究有國產(chǎn)左氧氟沙星致皮疹和橫紋肌溶解癥的報道,因此合并低鉀血癥、存在腎功能障礙的患者需慎用左氧氟沙星仿制藥［13］。有研究認為［14］,國產(chǎn)左氧氟沙星存在嚴(yán)重的不良反應(yīng)事件,如史蒂文斯-約翰遜綜合征(stevens-johnson syndrome,SJS),本研究發(fā)現(xiàn)1 例嚴(yán)重ADR,考慮患者存在頭孢過敏史,其與過敏體質(zhì)是否存在相關(guān)性有待考證。因此,在治療時應(yīng)嚴(yán)格把控使用指征及特殊人群用藥劑量,調(diào)整并控制給藥速度。在治療成本方面,仿制組C/E 低于原研組,且原研組與仿制組對比,每增加1%的有效率(一個單位治療效果),原研組需要多花費195.07 元,說明仿制藥比原研藥更具經(jīng)濟優(yōu)勢。

綜上所述,左氧氟沙星仿制藥與原研藥治療非重癥CAP 的療效相近,仿制藥的不良反應(yīng)風(fēng)險更高,以皮膚和軟組織不良反應(yīng)為主,可見SJS 等嚴(yán)重ADR 報道,但仿制藥治療費用更低,可減少患者醫(yī)療成本。本研究的不足在于樣本量少,病種單一,今后將完善病種,擴大樣本量的研究以驗證結(jié)論。