基于知識圖譜的不孕癥中醫(yī)藥研究的可視化分析

鄧楹君，崔楠，趙豐，晏斌，王曉甜，王海霞，郭軍，黃欲曉*

(1.中國中醫(yī)科學院西苑醫(yī)院，北京 100091；2.北京中醫(yī)藥大學，北京 100029)

不孕癥是一種生殖健康缺陷，根據(jù)病因可分為女性因素不孕癥、男性因素不孕癥和原因不明不孕癥，本文主要探討女性因素不孕癥[1],以下均簡稱為不孕癥。據(jù)流行病學調查顯示，我國育齡期女性患不孕癥概率為8%～17%，隨著社會、生物、自然環(huán)境的變化，這一比例還在逐年增加[2]。與不孕癥相關的因素主要有排卵障礙、盆腔因素、免疫因素和不明原因因素，現(xiàn)代醫(yī)學的主要治療方式包括藥物促排卵、手術和輔助生殖技術，但促排卵治療和輔助生殖技術存在著易出現(xiàn)卵巢過度刺激綜合征[3]、卵巢低反應和成功率低等風險[4-6]。近年來的研究顯示中醫(yī)藥在改善女性生殖能力、提高輔助生殖成功率和促進子代生長發(fā)育方面有一定療效[7-8]，且在安全性方面更有優(yōu)勢，故本文旨在對不孕癥中醫(yī)藥領域已有的研究進行系統(tǒng)化梳理，分析該領域研究熱點，探索下一步的研究方向，更好地發(fā)揮中醫(yī)藥診治不孕癥的作用。

知識圖譜是利用文獻可視化軟件形象地展示某學術領域的發(fā)展過程、研究熱點和整體架構的一種科學計量學領域的理論方法，本文使用Citespace和VOSviewer軟件，對中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫1976年1月—2020年11月中醫(yī)藥和中西醫(yī)結合領域關于不孕癥的文獻進行分析，探討該領域的研究熱點，發(fā)現(xiàn)存在的問題，并為下一步研究提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源及檢索策略

檢索中國知網(wǎng)數(shù)據(jù)庫，檢索時間為從1976年1月—2020年11月，檢索方式為在“中醫(yī)學”“中藥學”“中西醫(yī)結合”相關學科目錄下使用主題檢索，經過預檢索后確定檢索詞為“不孕”，文獻來源為學術期刊，選擇所有的中文文獻，將所得結果以refwork格式導出。

1.2 數(shù)據(jù)處理

①文獻整理：對文獻去重后進行摘要閱讀，剔除與不孕癥和中醫(yī)藥研究無關的文獻。

②關鍵詞整理：將與檢索策略相關的和無實際意義的關鍵詞剔除，包括“不孕癥”“中醫(yī)”“中醫(yī)藥”“中西醫(yī)結合治療”，將相同意義的關鍵詞進行同義項合并，如：“活血化瘀”和“活血祛瘀”“排卵障礙”和“排卵障礙性不孕”“補腎健脾”和“健脾益腎”等。③機構名統(tǒng)一：將更名前的“XX中醫(yī)學院”統(tǒng)一改為更名后的“XX中醫(yī)藥大學”，“中國中醫(yī)研究院”統(tǒng)一改為“中國中醫(yī)科學院”，將學院、行政部門或科室或統(tǒng)一調整為所屬的大學或醫(yī)院名。

1.3 分析方法

使用CiteSpace 5.0.R1軟件和VOSviewer1.6.15軟件，進行作者、機構合作網(wǎng)絡和關鍵詞共現(xiàn)分析等。時間跨度為1964—2020年，時間分區(qū)為3年。其他均為默認參數(shù)值。

2 結果

2.1 文獻基本情況

共檢索到文獻7 608篇，去除重復發(fā)表文獻和與本研究無關的文獻后，實際納入論文6 852篇，對論文發(fā)表年度情況進行統(tǒng)計分析，使用Excel軟件繪制論文數(shù)量年度發(fā)表趨勢圖(見圖1)，顯示中醫(yī)藥在不孕癥方面的發(fā)文數(shù)量在1980年以后逐年增長，2010年后增速明顯，總體趨勢符合冪增長，增長公式為y=0.424 9x1.801 9。

圖1 不孕癥中醫(yī)藥領域論文數(shù)量年度發(fā)表趨勢圖

2.2 作者和機構合作網(wǎng)絡分析

圖3 機構合作網(wǎng)絡分析

圖2 作者共現(xiàn)網(wǎng)絡分析

2.3 關鍵詞共現(xiàn)分析

將本文納入的6 852篇文獻進行關鍵詞共現(xiàn)分析，經過關鍵詞清洗合并后共得到6 234個關鍵詞，設置出現(xiàn)頻率>12為核心關鍵詞，共得到關鍵詞227個，使用VOSviewer軟件繪制關鍵詞共現(xiàn)圖，從圖4中可以看出目前不孕癥的研究熱點集中在多囊卵巢綜合征、輸卵管阻塞性不孕、免疫性不孕和子宮內膜異位癥等方面導致的不孕；不孕癥患者多伴有月經不調，其中以月經后期和月經量少多見。不孕癥的中醫(yī)病機主要有腎虛、肝郁、氣滯、血瘀、痰濕；主要體質可能為痰濕質，常用中藥有仙靈脾、當歸、牛膝、女貞子、旱蓮草、雞血藤等；方劑有溫經湯、桂枝茯苓丸，在臨床治療中各個醫(yī)家擬用各種經驗方針對不同的病證，如針對多囊卵巢和子宮內膜異位癥的補腎活血湯和促排卵湯，針對輸卵管阻塞的通管湯和針對卵巢早衰、子宮發(fā)育不良制定的助孕湯等。除單純中藥內服外，使用中成藥如桂枝茯苓膠囊、定坤丹，結合針灸、埋線、中藥保留灌腸、宮腔注藥、輸卵管通液和宮腹腔鏡治療等也是中西醫(yī)結合治療中常用的方法。

圖4 關鍵詞共現(xiàn)分析

2.4 關鍵詞聚類分析

進一步對關鍵詞進行K均值聚類分析，并使用對數(shù)似然比(LLR)方法對聚類進行標記，去除代表性低的聚類模塊，共得到8個有意義的聚類，結果如圖5所示。將聚類的具體信息繪制成表2，總結主要的研究方向，可以發(fā)現(xiàn)，#0、#1、#5、#6都是對不孕癥的病因方面的研究，熱點集中在多囊卵巢綜合征、輸卵管阻塞、月經不調和免疫性因素導致的不孕；#2是對女性生育能力評價的重要指標，#3為不孕癥治療中有代表性的中藥，#4和#7為證型研究，熱點集中在肝郁和腎虛兩方面。

圖5 關鍵詞聚類分析圖

表2 關鍵詞聚類表

2.5 關鍵詞時區(qū)圖和關鍵詞學科前沿突現(xiàn)圖

繪制關鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖(圖6)和關鍵詞學科前沿突現(xiàn)圖(圖7)，分析關鍵詞隨時間變化的趨勢，可以看出中醫(yī)藥研究不孕癥熱點的變化規(guī)律，在1988年以前，以傳統(tǒng)的中醫(yī)婦科理論為指導，提倡“種子必先調經”，使用補腎填精、活血化瘀和疏肝理氣等治法進行人工周期調理，恢復患者正常的月經周期，達到調經種子的目的。1988年以后，隨著現(xiàn)代醫(yī)學對不孕癥相關疾病研究更加深入，出現(xiàn)多囊卵巢綜合征、輸卵管阻塞、排卵障礙、子宮內膜異位癥、免疫性不孕和未破裂卵泡黃素化綜合征等熱詞，中醫(yī)藥在不孕癥方面的研究方向也有著很大的變化，對不同類型的不孕癥，中醫(yī)藥治療顯示出了不同的優(yōu)勢。如對排卵障礙性不孕癥患者，使用補腎活血中藥能有效改善排卵障礙性不孕癥患者的性激素水平[9]，在經后期使用補腎藥物促進卵泡的發(fā)育和成熟，排卵期使用活血藥物促進卵泡排出[10]。需要長期用藥時使用中成藥較方便，如中成藥定坤丹常用于多囊卵巢綜合征的治療[11]，還可與針灸、促排卵藥物聯(lián)用[12]。對輸卵管炎性不孕癥患者，中藥溫經祛瘀法內服和外用結合治療能改善輸卵管周圍血液循環(huán)[13]，調控血清炎癥因子水平[14]，減輕輸卵管通液術和腔鏡術后復發(fā)和粘連發(fā)生率[15]。在輔助生殖技術方面，基于脾腎陽虛水停的病機對卵巢過度刺激征(OHSS)傾向患者進行中藥干預，能減少盆腔積液量，改善OHSS癥狀，提高移植周期妊娠率[16]。

圖6 不孕癥關鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖

圖7 不孕癥關鍵詞學科前沿突現(xiàn)詞圖

3 討論

本文對從中國知網(wǎng)導出的6 852篇文章，使用Citespace和VOSviewer軟件進行可視化分析，直觀地展示了40年來不孕癥在中醫(yī)藥領域的研究現(xiàn)狀及進展，通過分析相關內容，發(fā)現(xiàn)研究熱點和存在的問題，有利于指導下一步的研究。

3.1 發(fā)文情況分析

從文獻數(shù)量發(fā)表年度趨勢圖(圖1)中可以看出，不孕癥的發(fā)文數(shù)量呈顯著上升趨勢，尤其在2010年以后增長尤為明顯，這與國家把中醫(yī)藥發(fā)展上升為國家策略，著力推動中醫(yī)藥振興發(fā)展的政策相關[17]，在推進中醫(yī)藥科研和創(chuàng)新的過程中，更多的研究成果得以呈現(xiàn)出來。同時，還與隨著社會和自然環(huán)境的變化，二胎政策放開后生育的需求增加，我國育齡期女性數(shù)量減少、女性平均生育年齡升高[18]、不良的工作環(huán)境[19]、自然環(huán)境惡化[20]和生活壓力增加導致相關的內分泌疾病[21]等因素帶來的女性生育力下降問題日趨嚴峻等因素相關。

3.2 主要研究者和機構

從作者合作網(wǎng)絡和機構圖(圖2、圖3)中可以看出，在不孕癥方面研究較多的機構主要有南京中醫(yī)藥大學、湖南中醫(yī)藥大學、山東中醫(yī)藥大學、廣州中醫(yī)藥大學、黑龍江中醫(yī)藥大學和成都中醫(yī)藥大學等機構，形成了以夏桂成、尤昭玲、龐保珍、羅頌平、劉麗、曾倩等為核心的研究團隊。各個研究團隊都有較高的文獻產出，在臨床上形成了自己的學術特色，如夏桂成提出心-腎-子宮生殖軸，強調心腎同治[22]；尤昭玲教授提出注意對月經周期、卵泡發(fā)育和子宮內膜三者之間的協(xié)調，通過補腎健脾增強卵泡功能和提高子宮內膜容受性[23]；嶺南婦科基于嶺南沿海多濕的地理氣候特點和嶺南婦女先天脾土不足、氣陰兩虛的體質特點，提出補益與化濕祛瘀并重的治療原則[24]等。但總體來說均十分重視腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸對女性排卵的調控作用，強調病證結合治療。

3.3 中醫(yī)藥診治不孕癥研究變化趨勢

3.3.1 中醫(yī)理論更加完善

結合時區(qū)圖和關鍵詞前沿突現(xiàn)圖(圖6、圖7)可以看出，中醫(yī)對不孕癥的認識隨著時間發(fā)展更加完善，一方面是社會和自然環(huán)境的變化導致致病因素及病機的變化，另一方面則是醫(yī)家與時俱進，不斷開拓創(chuàng)新中醫(yī)理論。

羅元鎧教授較好地繼承了《內經》的理論，提出腎-天癸-沖任-子宮生殖軸是女性生殖周期調節(jié)的核心，月經周期變化與人體的陰陽二氣轉化密切相關，總結為以補腎為核心的“調經、助孕、安胎”的學術思想[25]。國醫(yī)大師夏桂成團隊通過數(shù)據(jù)挖掘分析女性月經經期的相關數(shù)據(jù)，提出女子以“七”為基數(shù)的生命節(jié)律周期，將月經周期分為經期、經后初期、經后中期、經后末期、經間期、經前前半期、經前后半期這7個時期, 分別進行分期調節(jié)[26]。

在病機認識方面，在繼承傳統(tǒng)不孕癥病機認識的基礎上，近現(xiàn)代不孕癥的病機則更加復雜，總的來說以腎虛為本，肝郁、血瘀、痰濕為標，但往往多種病理因素相互交織，多系統(tǒng)協(xié)同為病。在不同的不孕癥類型中，腎虛血瘀證都是基本證型[27]，多同時兼夾肝郁、痰濕等證，虛實互為因果[28-30]，臨床表現(xiàn)多樣，內在病機復雜，治療時需要考慮多方面因素，綜合治療。

相關的基礎研究的開展為中醫(yī)藥治療不孕癥提供了更加科學的理論依據(jù)，如藥理學研究證實仙靈脾、當歸等藥物能改善卵巢微循環(huán)、促進卵泡發(fā)育和排卵，中醫(yī)方劑少腹逐瘀湯能興奮子宮并具有鎮(zhèn)靜、抗炎等功效[31]。在多囊卵巢綜合征的治療中，中成藥定坤丹可以改善體內糖代謝、降低雄激素和促進卵泡發(fā)育[11]；在盆腔炎性疾病時，使用活血化瘀和清熱解毒藥物中藥保留灌腸治療，能促進局部血液循環(huán)，消除慢性粘連，改善輸卵管病變[32]。輔助生殖技術中，使用針刺治療能通過細胞信息傳導，調整下丘腦-垂體-卵巢軸，促進卵泡發(fā)育成熟、提高卵母細胞質量、改善排卵功能，低頻脈沖電刺激某些穴位能改善子宮內膜容受性，提高胚胎著床率[33]。這些可能是中醫(yī)治療的內在作用機制。

3.3.2 辨病辨證相結合

從圖6、7中可以看出，在1988年以前，應用西醫(yī)診斷技術較少，傳統(tǒng)中醫(yī)藥診治不孕癥主要提倡“種子必先調經”的理論，以補腎為核心治法，同時兼顧他臟，使用疏肝理氣、健脾祛濕、活血化瘀等治法達到“調經助孕”的目的。而在1988年以后，隨著現(xiàn)代醫(yī)學對下丘腦-垂體-卵巢軸對女性生殖周期的調控作用認識的深入[3]，借助西醫(yī)診療手段，使用激素檢測、婦科B超檢查、子宮輸卵管造影和宮腹腔鏡等檢查，能進一步診斷多囊卵巢綜合征、輸卵管阻塞、卵巢早衰、子宮內膜異位癥、未破裂卵泡黃素化綜合征等疾病，在治療時首當明確診斷，再進行辨證分型治療。如多囊卵巢綜合征患者以月經稀發(fā)或閉經、多毛和肥胖、伴雙側卵巢多囊性增大為主要臨床特征，病變部位主要在胞宮，腎虛為基本病機，存在腎、肝、脾功能失調，并兼夾氣滯、血瘀、痰濕等病理因素[34-35]，不同中醫(yī)證型在生殖內分泌和代謝異常程度方面具有一定差異，如高雄激素環(huán)境與腎陰精虧虛表現(xiàn)較一致，肝郁型患者血清泌乳素水平會更高，脾虛痰濕型患者胰島素水平較高等[36]，借助相關輔助檢查，治療時結合中醫(yī)理論中對腎陰陽的消長規(guī)律和胞宮藏瀉特點的認識，順應陰陽變化的規(guī)律精準用藥[37]，辨病與辨證相結合，標本兼治，精準用藥，才能收到更好的療效[38]。

3.3.3 綜合治療提升療效

結合時區(qū)圖(圖6)可以看出，隨著年代變化，在治療方面，也賦予了不孕癥中醫(yī)治療新的內涵。由于不孕癥病機的復雜性和相關器質性病變的存在，有些醫(yī)家提出單純內服中藥療效有限，故積極開展外治法，如針灸、灌腸等輔助治療，并開始重視西醫(yī)促排卵藥物、手術、輔助生殖技術的作用，開展中西醫(yī)結合治療，通過綜合治療提升臨床療效。

綜合治療包括中藥不同劑型和用法、針灸治療、西醫(yī)治療等方法的綜合使用。如對輸卵管阻塞性不孕的患者，使用口服中藥聯(lián)合針灸、中藥灌腸和輸卵管通液術的患者療效要優(yōu)于單一治療方式，對重度的輸卵管阻塞需要宮腹腔鏡手術松解輸卵管粘連，恢復輸卵管正常組織結構，由于手術時也會引起創(chuàng)傷，導致粘連，配合針灸能有效解決術后粘連、再次堵塞的問題[39]。對子宮內膜異位癥性不孕患者，先使用腹腔鏡治療清除恢復子宮正常生理結構，再配合中藥內服、保留灌腸和離子導入等治療，能減少術后復發(fā)，提高妊娠率[40]。在輔助生殖技術中，術前應用中藥人工周期療法改善患者整體機能，術中應用中藥補腎劑能改善生殖軸功能，改善卵母細胞功能，增加子宮內膜容受性，術后應用中藥補腎健脾、固沖安胎，防治先兆流產和治療并發(fā)癥[41]。在輔助生殖失敗后，通過中醫(yī)綜合調理能盡快幫助子宮“復舊”[42]。綜合治療體現(xiàn)出了一定的優(yōu)勢。

3.4 研究熱點分析

3.4.1 調理體質“治未病”

從關鍵詞共現(xiàn)圖(圖4)中注意到中醫(yī)體質是研究不孕癥的重要內容之一，中醫(yī)理論認為，體質是在先后天共同作用下形成的人體相對穩(wěn)定的狀態(tài)，不同的偏頗體質具有不同的疾病易感性，如多囊卵巢綜合征患者肥胖型居多，體質多為痰濕質[43]，若在發(fā)生多囊卵巢綜合征之前或疾病早期，即對患者進行體重管理，使用飲食、鍛煉、情志、方藥等綜合管理，避免疾病的發(fā)生和發(fā)展，可預防不孕癥的發(fā)生[44]。將不孕癥體質研究結果應用于女性孕前保健、不孕癥的診治過程和輔助生殖前后的調理，屬于中醫(yī)治未病內容，既是當下的研究熱點，也可能是未來不孕癥防治的研究方向之一。

3.4.2 助力輔助生殖技術

從關鍵詞共現(xiàn)時區(qū)圖(圖6)中可以看到以體外受精-胚胎移植為代表的輔助生殖技術在不孕癥中醫(yī)藥領域出現(xiàn)較多，隨著輔助生殖技術的成熟和普及，越來越多的不孕不育夫妻選擇輔助生殖技術以達到妊娠目的，但輔助生殖仍然失敗率較高，往往出現(xiàn)在移植中和移植后這兩個階段，失敗后往往對母體造成身心雙重損害。輔助生殖失敗的原因主要有：子宮內膜容受性紊亂、胚胎質量差、精子異常、易栓癥因素、免疫因素和代謝因素[45]。在輔助生殖前、中、后應用中醫(yī)綜合調理，能有效改善上述問題，提高輔助生殖成功率，已有研究證明術前服用定坤丹能改善高齡患者輔助生殖結局[46]。因此，中醫(yī)藥助力輔助生殖技術仍然是未來中醫(yī)藥診治不孕癥的研究熱點。

3.5 問題和展望

綜上所述，中醫(yī)藥診治女性因素不孕癥方面具有較好的療效和安全性，但通過可視化分析發(fā)現(xiàn)目前的研究還存在著一些問題，如研究團隊之間缺少深度合作交流，缺乏多中心、回訪機制健全的高質量臨床研究；經驗類的文章較多，但無統(tǒng)一的標準化證型；對中醫(yī)藥的具體作用機制研究尚待進一步明確等。隨著中醫(yī)藥現(xiàn)代化發(fā)展和循證醫(yī)學理念的深入，真實世界研究可能是更適合中醫(yī)藥臨床研究的一種方法[47]，在機制研究方面，也需要更多規(guī)范合理的實驗設計揭示中醫(yī)藥的內在作用機制。