腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎的效果及對血清炎性因子和氧化應激狀態的影響

向往，楊順，程亞博，陳柯屹

(四川省骨科醫院手腕科，四川 成都 610041)

痛風是一種常見的慢性炎癥疾病，與高血清尿酸水平有關，由尿酸鈉晶體沉積在全身引起的周期性關節炎，其病情反復、遷延難愈[1]。目前，隨著生活和飲食的改變，痛風發病率不斷上升且呈年輕化發展趨勢[2]，已嚴重影響人們的生活質量和身體健康。痛風性關節炎發生、發展的具體分子機制尚未完全了解，但尿酸鈉鹽晶體誘發自身免疫所介導的炎癥反應和氧化應激是造成痛風性關節急性發作的主要誘因[3]；而炎癥細胞、細胞因子、免疫球蛋白及相關受體在痛風性關節炎發生、發展和緩解過程中扮演重要角色[4]。手腕作為人體重要的關節部位，在日常行為和活動中具有重要的作用，一旦患有痛風性腕關節炎，則對患者的生活質量和身體健康造成嚴重影響。目前，腕關節鏡手術是治療痛風性腕關節炎的主要方法，腕關節鏡手術對清除病癥，改善臨床癥狀具有重要作用，但單純使用手術治療容易引起關節內部組織損傷，誘發進一步的炎癥應激反應。非布司他是一種非嘌呤選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，在降低血清尿酸鹽濃度方面比別嘌呤醇更有效，可長期用于伴痛風癥狀的高尿酸血癥治療[5]。有研究[6]表明，非布司他可通過抑制黃嘌呤氧化酶活性及相關氧化應激，通過RAGE/PI3K/Akt通路，降低炎癥介質的表達。因此，本研究通過探討腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎的臨床價值，有望為更有效治療痛風性腕關節炎提供一定參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取四川省骨科醫院2017年6月至2020年7月收治的80例痛風性腕關節炎患者為研究對象。本研究經本院倫理委員會批準，研究對象均自愿參與并簽署知情同意書。納入標準：(1)均符合痛風性關節炎的中西醫診斷標準[7-8]；(2)均行腕關節鏡手術治療；(3)年齡18～75歲；(4)發病于腕關節(圖1)；(5)體重指數 18～24 kg/m2。排除標準：(1)類風濕性關節炎者；(2)嚴重高血壓、高顱壓、Ⅱ型呼吸衰竭者；(3)心功能不全、心動過緩或嚴重的心律失常者；(4)嚴重的電解質紊亂者；(5)合并糖尿病、惡性腫瘤者；(6)局部感染、凝血功能異常者。根據治療方案的不同，將所有患者分為觀察組(腕關節鏡手術聯合非布司他治療)和對照組(腕關節鏡手術治療)，每組各40例。兩組性別、年齡、體質指數等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2 方法

所有患者均采用全麻聯合臂叢神經阻滯麻醉，應用腕關節鏡手術專用牽引塔(LINVATEC，美國)，通過指套牽引示、中、環指，牽引重量為4.5～6.8 IB。采用背側3/4、4/5入路，6U作為出水通道(圖2)。選用30°、直徑1.9 mm的腕關節鏡(LINVATEC，美國)。關節鏡下的病灶清除術、滑膜切除術和軟骨缺損軟骨成形及微骨折術。術后常規對切口進行換藥處理。觀察組患者術后口服非布司他 (萬邦生化醫藥股份有限公司，H20130058)，每次80 mg，3次/d，連續4周。

關節鏡下滑膜組織的輕度充血和增生為非特異性表現，具有診斷意義的表現是：早期可觀察到滑膜組織上小顆粒狀的晶體沉積(圖3A1-A2)；晚期可以出現較局限的軟骨和骨缺損，通常可以在該區域觀察到痛風石的沉積(圖3B1-B2)。

1.3 觀察指標

1.3.1 臨床療效 有效：有輕微的關節腫脹、疼痛現象，但效果較之前有所改善；無效：關節腫脹疼痛無明顯改善，疼痛感依舊強烈，且存在繼續惡化的征兆；顯效：關節腫脹、疼痛、不適現象完全消失，關節功能得到很大完善。總有效率= (顯效+有效)/總例數×100%。

1.3.2 實驗室指標 于治療前和治療4周后清晨采集各組空腹靜脈血5 mL，3 000 rpm離心10 min，留血清待測。血清尿酸(serum uric acid ，SUA)采用全自動生化分析儀及配套試劑盒(美國貝克曼庫爾特公司)檢測；總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triacylglycerol，TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprotein cholesterin，LDL-C)和高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol，HDL-C)采用AU680型全自動生化分析儀及配套試劑盒(美國貝克曼庫爾特公司)檢測。

1.3.3 炎性因子指標 采用酶聯免疫吸附法(enzyme linked immunosorbent assay，ELISA)檢測血清白細胞介素1(interleukin-1，IL-1)、白細胞介素6(interleukin-6，IL-6)及α腫瘤壞死因子(Alpha tumor necrosis factor，TNF-α)水平，所用試劑盒購置美國BIOTANG公司。

1.3.4 氧化應激指標 采用酶聯免疫吸附試驗(ELISA)檢測血清8-羥基脫氧鳥苷(8-Oxo-2’-deoxyguanosine，8-OHdG)、丙二醛和3-硝基絡氨酸修飾蛋白(3-nitrotyrosine modified protein，3-NT)水平，所用試劑盒購置美國BIOTANG公司。

1.4 統計學分析

2 結果

2.1 兩組治療后臨床療效比較

治療后，觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組治療后臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組治療前后實驗室指標比較

治療前，兩組實驗室指標SUA、TC、TG、HDL和LDL水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組SUA水平下降，且觀察組低于對照組(P<0.05)，觀察組TC、TG、LDL水平相比治療前降低，HDL上升，且與對照組比較有統計學差異(P<0.05)，對照組TC、TG、HDL和LDL水平相比治療前比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表3。

表3 兩組治療前后實驗室指標比較

2.3 兩組治療前后炎性因子水平比較

治療前，兩組IL-1、IL-6和TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后， 兩組IL-1、IL-6和TNF-α水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組治療前后炎性因子水平比較

2.4 兩組治療前后氧化應激水平比較

治療前，兩組氧化應激指標8-OHdG、丙二醛和3-NT水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組8-OHdG、丙二醛和3-NT水平均降低，且觀察組低于對照組(P<0.05)。見表5。

表5 兩組治療前后氧化應激水平比較

3 討論

痛風性關節炎是一種由尿酸鈉晶體沉積在關節和軟組織內引起的代謝性疾病，與慢性高尿酸血癥密切相關，疼痛劇烈，嚴重影響患者的生活質量[9]。血清SUA 水平過高是誘發痛風性關節炎發病的重要原因，高尿酸血癥可導致尿酸鈉晶體在關節和軟組織的形成和沉積，進而導致痛風的臨床表現，包括急性痛風性關節炎的發作和痛風形成。同時，MSU 結晶又可刺激機體炎癥應激反應，導致腎臟及骨質功能受損[10-11]。因此，改善SUA表達情況、減少MSU結晶的析出，對控制痛風性關節炎的發生、發展具有重要的作用[12]。關節鏡手術通過對炎性增生組織和游離體進行清除，潔凈關節腔，改善關節的內環境，進而達到治療的目的。關節鏡手術作為一種微創手術，在關節炎的治療中廣泛應用[13-14]，但單純采用關節鏡手術治療對關節改善效果和長期療效并不十分理想，且難以達到根治的目的，常需輔以其他藥物進行治療[15]。非布司他是新一代選擇性黃嘌呤氧化酶抑制劑，相比別嘌呤醇，所引起的不良反應較小[16]。另有研究[17]表明，非布司他穩定性更高，持續更久，療效強于別嘌呤醇。本研究通過比較腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎的療效發現，聯合藥物治療總有效率高于單純腕關節鏡手術治療的總有效率。另外還發現腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎不僅臨床療效顯著，還能有效降低血清SUA水平，改善血脂代謝情況。

痛風性關節炎發作時，尿酸鈉結晶和中性粒細胞浸潤是其發病機制的特征。在人單核細胞誘導的NLRP3炎性小體吞噬MSU并釋放促炎細胞因子IL-1、TNF-α、IL-6和IL-8后，炎癥細胞，主要是中性粒細胞被招募至關節間隙，引發痛風性炎癥發作[18-19]。IL-1與核因子kappa-B配體(RANKL)信號轉導受體激活劑協同作用，促進破骨細胞祖細胞增殖分化，成骨細胞產生的IL-1可以誘導成骨細胞中更多的RANKL表達，而骨髓細胞產生的IL-1可以促進破骨細胞祖細胞形成破骨細胞。作為一種促炎細胞因子，IL-6通過刺激中性粒細胞遷移、破骨細胞成熟和血管內皮生長因子(VEGF)刺激的血管膜增殖，參與持續的滑膜炎癥，從而導致關節破壞[20]。TNF-α過表達可導致滑膜炎、關節軟骨的破壞，激發IL-1、IL-6等其他炎癥因子的表達，從而進一步加重炎癥反應[21]。氧化應激反應在機體炎癥和病理狀態下進一步激活，對促進痛風性關節炎的發生、發展具有重要作用。而血清SUA 高表達可進一步加重機體氧化應激反應，共同促進疾病的進展[22]。血清8-OHdG和3-NT是反映機體氧化應激狀態的標志物[23]。丙二醛同樣作為評價機體氧化應激的指標，其引起的氧化應激可誘發體內炎癥反應，促進多種促炎癥細胞因子如TNF-α、IL-6 等的產生，與疾病的嚴重性密切相關[24]。多項研究[25-27]表明，非布司他可能通過多種途徑減輕炎癥反應和氧化應激損傷，從而改善患者預后。本研究發現，治療后兩組炎癥因子IL-1、IL-6、TNF-α和氧化應激指標8-OHdG、丙二醛、3-NT水平均明顯降低，且觀察組低于對照組。提示腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎可更有效地減輕炎癥反應和氧化應激狀態。

綜上所述，腕關節鏡手術聯合非布司他治療痛風性腕關節炎療效顯著，并能有效改善血脂代謝，減輕炎癥反應和氧化應激狀態，有利于提高療效。但本研究樣本量較小，相關結果還需加大樣本量加以驗證，此外，非布司他減輕炎癥反應和氧化應激狀態具體的作用機制仍需進一步的探討。