舒洛地特聯合厄貝沙坦對糖尿病腎病腎功能進展的干預研究

倪曉英 廖卓君 馮建勛 盛駿駸 徐敏 劉志文 陳慧 張吉勝

(上海市徐匯區中心醫院腎臟內科，上海 200031)

糖尿病腎病(DKD)是慢性腎臟病的第二大病因，是糖尿病常見的并發癥，具有發病率高、病程進展快的特點。舒洛地特是一種高度提純的的黏多糖化合物，目前已有大量關于舒洛地特治療DKD大量蛋白尿或腎功能損害，甚至終末期腎臟病患者的臨床研究[1-2]。本文主要觀察舒落地特聯合厄貝沙坦對早期糖尿病腎病療效并探討其在治療方面的可能機制。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2016年1月至2019年6月上海市徐匯區中心醫院腎內科及內分泌科的早期糖尿病腎臟疾病患者共40例，隨機分為治療組和對照組各自20例。治療組男9例、女11例，年齡(56.7±12.3)歲，糖尿病分型：1型5例、2型15例、病程(4.1±1.5)年，合并高血壓11例、合并高血脂11例、對照組男10例、女10例，年齡(59.3±10.9)歲，糖尿病分型：1型3例，2型17例，病程(4.2±1.8)年，合并高血壓9例；合并高血脂12例。納入的患者均依據1998年世界衛生組織糖尿病專業委員會制訂的診斷標準[5]及《糖尿病腎病防治專家共識2015版》[6]；單純1型糖尿病患者的病史5～10年，24 h尿蛋白<2 000 mg；單純2型糖尿病患者則要求為初發未治療患者，24 h尿蛋白<2 000 mg；血壓正常或服用降壓藥物情況下血壓長期控制于100～140/60～90 mmHg；血糖長期控制于空腹血糖<7 mmol/L，餐后2 h血糖<10.0 mmol/L。已排除凝血功能障礙者；合并感染、腫瘤等嚴重并發癥者；心、肝、腦等重要臟器損害者；糖尿病視網膜病變，有眼底出血，尚未行眼科激光治療者；泌尿系結石者；哺乳期、妊娠期女性。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2方法 對照組：給予糖尿病常規治療，使用原胰島素，可調整藥物劑量，不更換藥物種類，如有更換則排除，不加用其他降糖藥物。血糖控制：空腹血糖<7 mmol/L,餐后2 h血糖<10.0 mmol/L,合并高血壓、冠心病、高血脂等患者原治療藥物不變，患者均給與厄貝沙坦片300 mg/d，均不使用中成藥物及其他降蛋白尿及護腎藥物，同時指導患者進行合理飲食及運動干預措施。治療組：在對照組基礎上聯合使用舒洛地特(公司：意大利阿爾法韋士曼制藥公司，批號：20160511，規格：2 mL：600 SLU/支)。舒洛地特用法用量：肌肉注射，600 SLU/次，1次/d，5 d/周，3周為1個療程；停藥1周開始第二療程，共2個療程。所有患者均需完善個人信息，隨訪3個月。

1.3觀察指標 留取標本時間：用藥前，用藥后1，2，3個月。血檢：抽取患者空腹靜脈血5 mL，離心后分離血清，待檢。尿檢：留取患者晨起清潔中段尿，待檢。采用全自動生化分析儀對空腹靜脈血糖(FGP)、血肌酐(Scr)進行檢測；采用酶聯免疫吸附法(ELISA)對血脂聯素(ADPN)、尿TGFβ1進行檢測；采用硫代巴比妥酸比色法對尿丙二醛進行檢測；采用乳膠凝集抑制法對糖化血紅蛋白(HbA1c)進行檢測；采用放射免疫比濁法對尿蛋白/肌酐(UACR)進行檢測。所有試劑盒由南京建成生物研究所提供，嚴格按照說明書進行操作。

2 結 果

2.1腎功能及尿蛋白的比較 治療后，治療組經患者的估算腎小球濾過率(eGFR)相比于用藥前，有了顯著提高，用藥1個月后即有上升趨勢，在用藥2個月達到峰值且和用藥前相比出現統計學差異(P<0.05)，用藥3個月后，eGFR略有恢復的趨勢，仍明顯優于用藥前(圖1)。治療組患者在用藥前的UACR明顯低于治療前，用藥1個月后即有變化趨勢，用藥2個月后到達峰值并出現統計學差異,用藥3個月后雖然略有回復趨勢，但仍明顯優于用藥前；對照組在用藥前后無明顯差異。見圖2。

注：*P<0.05。 注：*P<0.05。

2.2疾病相關蛋白及分子的比較 用藥前，兩組的TGF-β1、丙二醛、血脂聯素比較無差異(P>0.05)。治療后，治療組的TGF-β1、丙二醛指標相比于治療前明顯下降，用藥后2個月下降最明顯。治療后，治療組的血脂聯素指標明顯提高，于用藥后2個月后達峰值。對照組治療前后各項指標無明顯差異。見表1。

表1 兩組患者的疾病相關蛋白及分子變化

2.3血糖情況的比較 在觀察期間治療組和對照組患者的空腹血糖及糖化血紅蛋白HbA1c均無明顯變化(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者的血糖變化

3 討 論

舒洛地特作為一種高度提純的天然葡萄糖胺聚糖，具有高度親和性和高生物利用性，有研究[5]證明，舒洛地特對中心的氧化應激反應有明顯的抑制作用，從而起到延緩病程進展的治療效果。同時舒洛地特還可以發揮抗凝抗血栓及調節血小板源性生長因子表達的作用，抑制平滑肌與上皮細胞增殖和系膜增生[6]。

舒洛地特中含有陰離子硫酸肝素，能夠有效吸附在血管內皮表面，修復腎小球基底膜，改善血管壁的選擇通透性，從而抑制不同蛋白分子經由腎小球濾過屏障滲漏，從而起到降低蛋白尿的作用[7]。本研究結果也進一步證實了舒洛地特的顯著降低蛋白尿和保護腎功能治療效果。有研究[8]指出，致病因子TGFβ1的過度表達，會激活Smad、MAPK等信號通路，從而刺激腎小球細胞外基質分泌增加，加快腎小球的硬化速度。本研究中成功觀察到在用藥期間治療組患者在接受了舒洛地特治療后，患者的TGFβ1指標出現明顯下降，證實了舒洛地特能夠抑制糖尿病腎病體內的致病因子TGFβ1過度表達，進而有效延緩糖尿病腎病的進展。本研究還顯示舒洛地特可以上調血脂聯素和降低尿丙二醛的表達，但并未發現該藥物對于控制血糖方面的優勢所在。