FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A與慢性腎臟病患者血管鈣化的相關性研究

周青溢，黨彥龍，徐玉祥

西電集團醫院腎內科,陜西西安 710016

慢性腎臟病是臨床上的多發病、常見病，具有較高的患病率和病死率，已成為嚴重危害人們生命健康的社會公共衛生問題之一[1]。早期診斷和防治對控制慢性腎臟病的進展具有重要意義[2]。有研究顯示，中心血管病變是導致慢性腎臟病患者死亡的重要原因，在其死亡因素中占50%左右，而冠狀動脈鈣化是導致心血管發生病變的主要原因。基于此，如何有效預測、評估冠狀動脈鈣化顯得格外重要，這有助于臨床醫生及時掌握患者的病情，從而實施針對性藥物治療。有學者表示，成纖維細胞生長因子23(FGF23)、骨硬化蛋白(sclerostin蛋白)、胎球蛋白A(fetuin-A)參與了鈣磷代謝紊亂過程，而鈣磷代謝紊亂、鈣磷過量、鈣鹽被動沉積于細胞和細胞間質的過程是導致冠狀動脈鈣化發生的關鍵。但臨床上對于上述指標在慢性腎臟病患者血管鈣化作用的研究報道較少，尚不清楚慢性腎臟病患者發展至終末階段，血管鈣化會出現怎樣的改變，而FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A又在其中發揮何種作用。故本研究選取200例慢性腎臟病患者作為研究對象，旨在探討血管鈣化程度與FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 回顧性分析2018年2月至2020年2月本院診治的200例慢性腎臟病患者的臨床資料，根據冠狀動脈有無鈣化分為觀察組(102例)與對照組(98例)，所有患者符合文獻[3]中關于慢性腎臟病的診斷標準。觀察組再根據冠狀動脈鈣化積分(CACs)分為輕度鈣化組(CACs>10～100分)、中度鈣化組(CACs>100～400分)、重度鈣化組(CACs>400分)，每組34例。納入標準：(1)入院前1個月尚未接受糖皮質激素、免疫抑制劑等藥物治療；(2)認知功能正常；(3)無心功能不全等疾病。排除標準：(1)合并全身性感染疾病；(2)存在惡性腫瘤；(3)合并腦卒中、腦出血等疾病。200例患者中男124例，女76例；年齡42～84歲；病程2～12年；收縮壓125～145 mm Hg，舒張壓80～95 mm Hg。觀察組和對照組患者一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 兩組一般資料比較

1.2方法 于住院第2天清晨空腹狀態下抽取所有受檢人員靜脈血5 mL，經血液標本離心(3 000 r/min離心10 min)處理，取上清液1 mL保存于-80 ℃冰箱內待檢。采用全自動生化檢測儀(Roche Hotline P)檢測。其中，sclerostin蛋白采用酶聯免疫吸附試驗檢測，試劑盒由Clous-Clone公司提供。FGF23、fetuin-A采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗檢測，檢測期間使用450 nm主波長的酶標儀測定吸光度，隨后再通過標準曲線計算FGF23、fetuin-A水平。FGF23試劑盒由北京晶美生物工程有限公司提供，fetuin-A試劑盒由上海朗頓生物科技發展有限公司提供。操作嚴格按照說明書進行。

1.3觀察指標 (1)評估觀察組與對照組的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平。(2)評估FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A預測血管鈣化的效能。(3)觀察不同鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平。(4)分析血管不同鈣化程度與FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A的相關性。(5)分析FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A診斷血管重度鈣化的受試者工作特征(ROC)曲線下面積(AUC)。

2 結 果

2.1觀察組與對照組患者血清FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比較 觀察組患者血清FGF23、sclerostin蛋白水平高于對照組，而fetuin-A水平低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表2。

2.2FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A診斷血管鈣化的ROC曲線分析 ROC曲線分析顯示，FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A診斷血管鈣化的AUC分別為0.990、0.967、0.722(P<0.05)。見表3。

表2 兩組患者的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比較

表3 FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A診斷血管鈣化的效能分析

2.3不同鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比較 輕度鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白水平低于中度鈣化組、重度鈣化組，而fetuin-A水平高于中度鈣化組、重度鈣化組，差異均有統計學意義(P<0.05)。中度鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白水平低于重度鈣化組，而fetuin-A水平高于重度鈣化組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表4。

2.4FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平與血管鈣化程度的相關性分析 Spearman相關分析顯示，慢性腎臟病患者的血管鈣化嚴重程度與FGF23、sclerostin蛋白呈正相關(r=0.942、0.870，P<0.05)，與fetuin-A呈負相關(r=-0.476，P<0.05)。

2.5血管重度鈣化患者的ROC曲線分析 血管重度鈣化患者的FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A的AUC分別為0.917、0.926、0.749(P<0.05)。見表5。

表4 3組FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平比較

表5 FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A診斷血管重度鈣化的效能分析

3 討 論

調查發現，心血管疾病是慢性腎臟病患者的常見并發癥及首位致死原因[4]。而血管鈣化是導致心血管疾病發生和猝死的重要原因。研究發現，血管鈣化是一個可調控的過程，各種誘導因子和抑制因子的調控失衡會引起血管鈣化[5-6]。故本文推測慢性腎臟病患者出現血管鈣化正是因為上述原因[7-9]。鑒于血管鈣化是導致慢性腎臟病進一步惡化的重要原因，本文從FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A入手，以期為臨床評估慢性腎臟病患者的血管鈣化程度篩選實用指標。

本研究顯示，觀察組FGF23、sclerostin蛋白水平高于對照組，而fetuin-A水平低于對照組。FGF23是一種蛋白，主要是由骨細胞和骨成纖維細胞所分泌，在維生素D與血磷水平的調控中有著至關重要的作用。有研究顯示，FGF23是FGFs家族中的重要成員，目前臨床上將其作為判斷慢性腎臟病患者生存時間的獨立危險因素，因為FGF23水平升高者的病死風險是未升高者的6倍[10]。sclerostin蛋白是一種相對分子質量為22×103的特異性糖蛋白，由骨細胞分泌、SOST基因編碼，臨床上將其作為一種有效的骨形成抑制劑。該蛋白的分泌能夠對骨細胞的分化、增殖起到不同程度的抑制作用，最終使其凋亡[11]。有研究顯示，sclerostin蛋白參與了慢性腎臟病患者的血管鈣化，主要是因為它參與了腎臟、脈管系統及骨骼之間的相互作用，例如抑制骨組織中的成骨細胞分化與減少骨轉移，能夠促使循環鈣和磷水平升高，進而刺激血管鈣化[12]。fetuin-A是一種酸性糖蛋白，也是近年來新發現的一種鈣化抑制物，通常由肝臟分泌后入血，在不同組織、器官中有著不同的表達水平，例如在骨組織中，以高濃度聚集為主。也有研究表示，它是一種負性的急性反應蛋白，通過抑制炎癥細胞的激活和釋放，阻斷細胞因子誘導的鈣化[13]。在正常情況下，fetuin-A維持較高的水平，而在病理情況下，fetuin-A水平會出現明顯下降，一旦下降則無法阻斷細胞因子誘導鈣化，甚至還會促進體內血管鈣化進程[14]。在本研究不同鈣化組中可看到，輕度鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白水平低于中度鈣化組、重度鈣化組，而fetuin-A水平高于中度鈣化組、重度鈣化組(P<0.05)。中度鈣化組的FGF23、sclerostin蛋白水平低于重度鈣化組，而fetuin-A水平高于重度鈣化組(P<0.05)。這充分說明了FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A水平會隨著血管鈣化程度的加劇不斷升高或降低。在相關性分析中也可看到慢性腎臟病患者的血管鈣化程度與FGF23、sclerostin蛋白呈正相關，與fetuin-A呈負相關。此外，相關研究表明，FGF23、sclerostin蛋白、fetuin-A三者之間存在相互影響，譬如FGF23與sclerostin蛋白的上調可能會抑制fetuin-A的表達，從而推動炎癥因子對細胞的損傷，間接加快了血管鈣化的發展[12-14]。但三者之間的作用機制，需進一步研究。

綜上所述，FGF23、sclerostin蛋白水平與慢性腎臟病患者血管鈣化的嚴重程度呈正相關，fetuin-A水平與慢性腎臟病患者血管鈣化的嚴重程度呈負相關，可將以上指標作為臨床診斷血管鈣化的參考指標。