恩度胸腔灌注治療肺癌所致惡性胸腔積液的臨床療效及對血清HIF-1α、VEGF的影響

劉 柳

遼寧省阜新市中心醫院血液腫瘤科，遼寧阜新 123000

惡性胸腔積液是惡性腫瘤患者晚期最常出現的并發癥，嚴重影響患者呼吸功能、循環功能，降低患者生活質量，危及患者生命安全[1]。晚期肺癌患者是好發惡性胸腔積液的群體之一，目前臨床多采用胸腔內灌注順鉑等化療藥物治療，能在一定程度上控制惡性胸腔積液，改善患者生活質量[2]。隨著對腫瘤的不斷深入研究，研究人員發現恩度能改善惡性腫瘤患者胸腔積液情況。恩度是重組人血管內皮抑素，能作用于血管內皮生長因子(VEGF)，從而阻礙誘導受體和下游分子磷酸化，阻止腫瘤血管分泌惡性胸腔積液[3]。本研究對本院肺癌患者進行恩度聯合順鉑胸腔灌注治療，分析恩度對肺癌患者惡性胸腔積液的影響，為臨床治療惡性腫瘤所致惡性胸腔積液患者提供理論依據，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年9月至2019年9月本院收治的78例肺癌所致惡性胸腔積液患者作為研究對象，本研究經本院醫學倫理委員會批準通過。按隨機數字表法分為兩組，每組39例。對照組中男21例，女18例；年齡48～76歲，平均(56.8±4.6)歲；病理類型：腺癌18例，鱗癌15例，小細胞癌6例。研究組中男20例，女19例；年齡46～79歲，平均(57.2±4.8)歲；病理類型：腺癌19例，鱗癌13例，小細胞癌7例。兩組患者性別、年齡以及病理類型差異均無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：(1)均符合肺癌診斷標準[4]的患者；(2)卡氏評分(KPS)超過60分，預計生存期超過3個月的患者；(3)自愿進行研究并簽字同意的患者。排除標準：(1)肝、腎嚴重衰竭的患者；(2)對本研究用藥過敏者；(3)1個月內接受過胸腔灌注治療的患者；(4)有精神異常無法配合研究者；(5)同時參與其他研究者。

1.2方法 兩組患者均在B超引導下置入胸腔引流管，48 h內排盡胸腔積液。對照組患者單純采用順鉑(濟南三九益民制藥有限責任公司，規格：100毫升/支，批號：國藥準字H20050269)胸腔灌注治療，順鉑灌注50毫克/次，1次/周(每周第1天)[5]。研究組患者采用恩度(山東先聲麥得津生物制藥有限公司，規格：15 mg∶3 mL；批號：國藥準字S20050088)聯合順鉑胸腔灌注治療，恩度灌注30毫克/次，胸腔灌注2次/周(每周第1天、第5天)[6]，順鉑灌注方法同對照組。灌注結束叮囑患者30 min內不斷變換體位，使灌注藥物能均勻地接觸整個胸腔，加強治療效果。兩組患者均治療21 d。

1.3觀察指標 (1)觀察兩組患者治療效果、血清缺氧誘導因子-1α(HIF-1α)、血管內皮生長因子(VEGF)水平以及不良反應情況。根據療效標準[7]，完全緩解：治療4周后患者無臨床癥狀，積液完全吸收，無胸腔積液生成；部分緩解：治療4周后患者臨床癥狀有所好轉，積液量減少一半以上，無須引流胸腔積液；無效：治療4周后患者臨床癥狀無改善，積液量減少不足一半或增加不足四分之一；惡化：積液量增加超過四分之一。緩解率=(完全緩解例數+部分緩解例數)/總例數×100%。(2)采用日常生活質量(ADL)和生存質量(QOL)評分評估患者生活質量，ADL滿分100分，QOL滿分60分，分值越高，生存質量越好[8]。

2 結 果

2.1兩組患者治療效果對比 研究組緩解率為92.31%，明顯高于對照組的74.36%，差異有統計學意義(P<0.05)。見表1。

表1 兩組患者治療效果對比

2.2兩組患者生活質量水平對比 治療前兩組患者ADL、QOL評分差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組ADL、QOL評分高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者生活質量水平對比分)

2.3兩組患者血清HIF-1α、VEGF水平對比 治療前兩組患者HIF-1α、VEGF水平對比差異無統計學意義(P>0.05)；治療后研究組HIF-1α、VEGF水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義(P<0.05)。見表3。

2.4兩組患者不良反應對比 兩組患者發生的不良反應包括胃腸道反應、肝功能損傷、白細胞減少、發熱以及乏力。研究組不良反應總發生率為46.15%，對照組為35.90%，兩組比較，差異無統計學意義(P>0.05)。見表4。

表3 兩組患者血清HIF-1α、VEGF水平對比

表4 兩組患者不良反應對比

3 討 論

惡性胸腔積液是惡性腫瘤晚期患者最常見的并發癥之一，嚴重影響患者生活質量和生命安全。惡性胸腔積液的發生與微血管通透性增加及新生血管形成有密切關系。胸腔灌注可直接作用于胸膜，順應胸膜的血液流動作用于腫瘤組織，藥物代謝動力學較好，能明顯緩解患者癥狀，從而達到減少胸腔積液的效果。

順鉑是化療治療惡性腫瘤的常用藥物，主要是通過對腫瘤細胞DNA和RNA合成的抑制來達到殺滅腫瘤細胞的效果。同時順鉑還能刺激胸膜增殖和纖維化，控制胸腔積液量。但單純采用順鉑進行胸腔灌注治療難以達到最佳效果。恩度是近年來研究的一種新型重組血管內皮抑素，主要作用于新生血管的內皮細胞，抑制內皮細胞生長，誘導內皮細胞滅亡，從而起到抑制新生血管生長的作用。目前研究顯示，恩度在聯合其他化療藥物時具有協同作用[9]。PRADO-GARCIA等[10]的研究顯示，恩度能防止淋巴管生成，阻擋腫瘤細胞的轉移。因此本研究對本院收治的肺癌所致惡性胸腔積液患者采用恩度聯合順鉑進行胸腔灌注治療，結果顯示，研究組患者治療緩解率(92.31%)明顯高于對照組(74.36%)，提示恩度聯合順鉑進行胸腔灌注治療效果明顯優于單純順鉑胸腔灌注治療，恩度聯合順鉑治療具有協同作用，提高了治療效果。

既往研究發現，VEGF、HIF-1α在腫瘤新生血管的形成中起到了重要作用[11]。VEGF可誘導新生血管的生成，多在內皮細胞和腫瘤細胞上表達，其表達水平與肺癌的轉移、預后有密切關系。HIF-1α是腫瘤細胞中的DNA結合蛋白，可介導細胞適應缺氧環境，具有調節轉錄水平的功能，直接參與了缺氧組織周圍血管的生成[12]。有學者指出，HIF-1α水平與肝癌的侵襲性有密切關系[13]。HIF-1α在腫瘤的發生、發展中起到重要作用，可調節血管內皮細胞因子的基因表達，促進腫瘤新生血管的生成。還有研究發現，在缺氧環境下，HIF-1α和VEGF啟動子結合可誘導新生血管形成，HIF-1α上調VEGF受體轉錄水平，還能使VEGF mRNA穩定性增加[14]。因此HIF-1α和VEGF水平是反映腫瘤患者預后的重要指標。本文對兩組患者HIF-1α和VEGF水平進行對比，結果顯示，治療后研究組HIF-1α和VEGF水平明顯低于對照組，提示恩度聯合順鉑胸腔灌注治療能有效抑制HIF-1α和VEGF的表達，阻斷腫瘤細胞新生血管的生成途徑，從而達到提升治療效果的目的。

在兩組患者生活質量方面，研究組ADL、QOL評分均高于對照組，結果也進一步顯示了恩度聯合順鉑胸腔灌注治療效果較佳，明顯改善患者臨床癥狀，生活質量有明顯提高。不良反應一直是化療的重點觀察指標，患者化療的效果也與不良反應息息相關[15]。由于化療藥物不良反應較大，臨床上多數惡性腫瘤患者化療停藥與不良反應有關，因此恩度的使用是否會加重患者的不良反應也是臨床關注的重點內容。本文對兩組患者不良反應發生情況進行統計分析，結果發現，研究組不良反應總發生率為46.15%，略高于對照組的35.90%，但差異無統計學意義(P>0.05)，表明恩度聯合順鉑胸腔灌注治療并不會明顯增加患者的不良反應，患者耐受性高，安全性較好。

綜上所述，恩度聯合順鉑胸腔灌注治療肺癌患者能有效減少惡性胸腔積液，降低HIF-1α、VEGF水平，改善患者生活質量，不良反應無明顯增加，值得臨床應用及推廣。