EECP聯(lián)合高壓氧對不穩(wěn)定型心絞痛患者血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的影響

李高樓,朱光霞

1.上海市閔行區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院心血管內科，上海 200241；2.上海交通大學附屬仁濟南院日間病房，上海 201112

不穩(wěn)定型心絞痛是心內科的常見病和多發(fā)病，如果治療不及時可能導致病情進一步惡化，甚至危及患者生命[1]。動脈粥樣硬化是引起不穩(wěn)定型心絞痛的重要原因，參與了疾病的演變過程[2]。現有研究認為，內皮損傷、細胞外基質破壞、血小板活化和炎癥細胞浸潤是引起心絞痛的高危因素[3]。組織蛋白酶S(Cat S)是一種細胞外蛋白酶，與心血管疾病具有密切關系[4]。血小板反應蛋白-1(TSP-1)是一種細胞外基質糖蛋白，可導致血管內皮的損傷，促進心血管疾病的發(fā)生、發(fā)展[5]。白細胞介素(IL)-1β是炎性反應中重要的細胞因子，參與了動脈粥樣硬化的病理生理過程[6]。在治療方面，高壓氧具有改善機體組織的缺血缺氧，改善代謝和抗炎的作用，有助于冠心病的治療。外科動脈搭橋和介入治療雖然療效確切，但由于價格昂貴和有創(chuàng)，一定程度限制了其在臨床上的應用。增強型體外反搏(EECP)經過20余年的臨床使用，臨床醫(yī)師發(fā)現其能夠明顯提高冠心病的療效，改善心肌缺血，但仍缺乏系統(tǒng)性的研究。本研究采用EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛患者，取得了較好的效果，并發(fā)現該方法對機體血清TSP-1、Cat S和IL-1水平有一定的影響，現報道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選擇2017年1月至2019年12月在上海市閔行區(qū)中西醫(yī)結合醫(yī)院(簡稱該院)診治的不穩(wěn)定型心絞痛患者106例，根據隨機數字表法將患者分為觀察組和對照組，每組53例。觀察組中男28例，女25例；年齡45～79歲，平均(66.85±4.91)歲；體質量指數(BMI)為(25.91±4.28)kg/m2；有吸煙史21例，有糖尿病史18例，血脂異常42例。對照組中男29例，女24例；年齡45～79歲，平均(67.16±6.72)歲；BMI為(26.17±3.83)kg/m2；有吸煙史23例，有糖尿病史16例，血脂異常41例。納入標準：所有患者均符合不穩(wěn)定型心絞痛的診斷標準。排除標準：有心臟介入術史患者；安裝心臟起搏器患者；心律嚴重不齊患者；4周內急性冠脈綜合征發(fā)作患者；主動脈瘤或者主動脈反流患者；外周深靜脈血栓或者外周動脈疾病患者；智力障礙或者精神疾病者。兩組在年齡、性別、BMI和合并疾病方面比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究經該院醫(yī)學倫理委員會審核通過。

1.2方法

1.2.1治療方法 對照組予以高壓氧治療，觀察組在對照組的基礎上使用EECP治療。患者入院后予吸氧、心電監(jiān)護，并根據患者病情常規(guī)使用抗凝劑(低分子肝素鈉)、抗血小板藥物(氯吡格雷和阿司匹林等)、降血脂藥物(瑞伐他汀等)、擴張冠狀動脈藥物(硝酸甘油)、降低心肌氧耗藥物(β受體阻滯劑)等。若患者合并糖尿病和高血壓等疾病，予以降糖和降壓等對癥治療。

高壓氧治療：患者進入高壓氧艙后，在20 min內將高壓氧艙內壓力逐漸增加到0.2 MPa，帶著面罩吸氧30 min，共2次，每次間隔10 min,連續(xù)治療7 d為1個療程。7個療程結束后評價療效。EECP治療方案：采用EECP治療儀，嚴格按照說明書使用，在臀部、小腿和大腿分別包扎充氣囊套，反搏壓力為0.35～0.45 kg/cm2，反搏前血壓控制在140/90 mm Hg以下，心率控制在100次/分以下，每天1次，1小時/次，每周5次，連續(xù)7周后評價療效。

1.2.2血管擴張變化率(FAM)和動脈彈性檢測 FAM檢測：采用彩超在右肘橫紋上3～5 cm處的肱動脈取縱切面，測定舒張末期肱動脈內徑，測定3個周期，取其平均值(D0)。之后在肘窩上方5 cm處放置血壓計袖帶，加壓至300 mm Hg完全阻斷血流5 min，迅速放開，1 min時測定肱動脈反應性充血后內徑值(D1)。以血流介導性舒張功能(FMD)反映FAM。FMD=(D1-D0)/D0×100%。

動脈彈性檢測：采用安時利動脈硬化檢測裝置測定動脈脈搏波傳導速度(PWV)，通過測量動脈節(jié)段體表距離(L)和脈搏波傳導時間(T)兩個參數，計算出PWV(m/s)=L/T，取左右兩側的平均值為最終值。根據不同部位計算出肱-踝動脈脈搏波傳導速度(baPWV)和頸-股動脈脈搏波傳導速度(cfPWV)。

1.2.3血液標本的留取和檢測 治療前和療程結束后采集各組患者空腹血約5 mL，將標本靜置約30 min后3 000 r/min離心15 min，留取上清液。采用雙試劑酶法檢測總膽固醇(TG)、三酰甘油(TC)和低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平：將需要檢測的標本和試劑恢復至室溫，按照試劑盒說明書操作，采用酶標儀檢測各個檢測孔的吸光度(A值)，檢測的波長設定為450 nm，參照波長為630 nm，根據標準樣品A值繪制標準曲線，然后將樣品孔的A值代入標準曲線，計算出TSP-1、Cat S和IL-1β水平。試劑盒由美國SYNTRON公司生產。

1.3療效評價 療程結束后進行療效評價，根據心血管藥物臨床實驗評價方法[7]，主要根據心絞痛持續(xù)時間、發(fā)作次數和心電圖ST段恢復值進行評價。心絞痛持續(xù)時間和發(fā)作次數較治療前下降>80%，ST段恢復>0.10 mV或者已經恢復正常為顯效；心絞痛持續(xù)時間和發(fā)作次數較治療前下降50%～80%，ST段恢復在0.05～0.10 mV或者主導聯(lián)T波變淺(超過50%)為有效；心絞痛持續(xù)時間和發(fā)作次數較治療前下降<50%，心電圖無明顯變化甚至加重為無效。總有效率=(有效例數+顯效例數)/總例數×100%。

1.4觀察指標 觀察兩組治療后的療效，治療前后癥狀，以及TG、TC、LDL-C、肱動脈FMD、baPWV、cfPWV、TSP-1、Cat S和IL-1β的變化。

2 結 果

2.1兩組療效的比較 觀察組的總有效率為90.57%(48/53)，對照組的總有效率為71.70%(38/53)，觀察組的療效明顯優(yōu)于對照組(χ2=4.992，P<0.05)。

2.2兩組治療前后癥狀比較 兩組治療前心絞痛持續(xù)時間、心絞痛發(fā)作頻率和心肌缺血總負荷差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組心絞痛持續(xù)時間較治療前明顯縮短(P<0.05)，心絞痛發(fā)作頻率、心肌缺血總負荷較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較，改變更加明顯(P<0.05)。見表1。

2.3兩組治療前后血清TG、TC和LDL-C水平的變化 兩組治療前TG、TC和LDL-C水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組以上指標均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較,降低得更加明顯(P<0.05)。見表2。

表1 兩組治療前后癥狀的變化

表2 兩組治療前后血清TG、TC、LDL-C水平的變化

2.4兩組治療前后肱動脈FMD、baPWV和cfPWV的變化 兩組治療前肱動脈FMD、baPWV和cfPWV差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組肱動脈FMD較治療前明顯升高(P<0.05)，baPWV和cfPWV較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較，升高或者降低得更加明顯(P<0.05)。見表3。

2.5兩組治療前后血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的變化 兩組治療前血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，治療后兩組TSP-1、Cat S和IL-1β水平均較治療前明顯降低(P<0.05)，觀察組與對照組比較，降低得更為明顯(P<0.05)。見表4。

表3 兩組治療前后肱動脈FMD、baPWV和cfPWV的變化

表4 兩組治療前后血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平的變化

3 討 論

不穩(wěn)定型心絞痛與其他類型心絞痛一樣，其共同的特點是心肌缺血缺氧。高壓氧治療不僅能夠促進原有的側支循環(huán)開放，還能夠促進新的側支循環(huán)形成，降低機體的血脂水平和減少炎性反應，對不穩(wěn)定型心絞痛較為適用[8]。EECP也是一種治療冠心病的方法，是眾多治療措施中的重要補充，已經被列為慢性穩(wěn)定型心絞痛的常規(guī)治療方法。本研究發(fā)現，EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效明顯優(yōu)于單獨高壓氧治療，并且觀察組在治療后的心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間和心肌缺血總負荷方面明顯優(yōu)于對照組。EECP主要通過對患者臀部和下肢貫序性加壓，促進外周血的回流，提高患者舒張壓和增加冠狀動脈的血液灌注，改善心肌的能量代謝[9]。同時在心臟舒張期，袖帶快速減壓可降低腹主動脈的壓力，減輕心臟負荷，最終改善心臟功能。現已知EECP主要通過促進雙下肢靜脈血回流的方式，提高心臟舒張期的心肌灌注壓，增加心臟輸出量，改善機體的血流動力學。同時，EECP還能加快機體的動脈血流速度，增加血管的順應性，從而達到對血管內膜的保護作用，促進內皮細胞結構和功能的恢復，具有抑制機體的動脈粥樣硬化進程，促進機體的側支循環(huán)形成的作用。

動脈粥樣硬化參與了心絞痛的發(fā)生、發(fā)展過程，其中血脂與動脈粥樣硬化的形成具有緊密聯(lián)系。本研究發(fā)現，EECP聯(lián)合高壓氧治療能夠明顯降低機體血脂水平，說明EECP對機體的血脂代謝具有明顯的改善作用，與文獻[10]報道的EECP能夠明顯改善機體血脂水平的觀點一致。不穩(wěn)定型心絞痛與動脈的僵硬度增加和內皮功能減退具有明顯的相關性，而肱動脈FMD、baPWV和cfPWV與動脈粥樣硬化具有明顯的相關性[11]。本研究發(fā)現，EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛能夠明顯提高肱動脈FMD，降低baPWV和cfPWV。在正常生理狀態(tài)下，血管內皮細胞釋放一氧化氮，舒張平滑肌細胞，從而發(fā)揮擴張血管的作用。血液流動對血管壁的剪切力同樣能夠促進機體一氧化氮的產生，從而達到舒張血管的作用。本研究采用EECP通過加壓袖帶對臀部和下肢貫序性加壓，使舒張期的主動脈內壓增加，并增加冠狀動脈的血液灌注，同時也增加了機械性血管剪切力，具有舒張冠狀動脈的作用。

TSP-1是一種血管收縮蛋白，當心肌缺血時從心肌細胞和內皮細胞中釋放，對血小板聚集和動脈粥樣硬化病變具有促進作用，加重心肌的缺血和缺氧。TSP-1可以通過破壞血管內皮和一氧化氮信號通路，造成微循環(huán)障礙。有研究發(fā)現，血清TSP-1水平與冠狀動脈狹窄程度和危險分層具有明顯的相關性，并與不良預后有關[12]。在動物實驗中，有研究發(fā)現TSP-1能夠通過促進氧化型LDL-C水平的升高，導致機體動脈粥樣硬化斑塊的形成[13]。本研究發(fā)現，與對照組比較，治療后觀察組血清TSP-1水平降低得更為明顯，說明EECP提高不穩(wěn)定型心絞痛的療效可能與降低機體TSP-1水平有關。Cat S為半胱氨酸蛋白酶超家族成員，對膠原纖維和彈力纖維具有降解作用，對細胞外基質也具有降解作用，與血管平滑肌細胞遷移有重要關聯(lián)[13]。在炎癥因子如IL-1β等的刺激下，血管平滑肌細胞表達Cat S明顯增加，Cat S對血管外不溶性彈性蛋白具有明顯的降解作用，從而影響動脈粥樣硬化斑塊的穩(wěn)定性，并且與冠心病的嚴重程度呈正相關。本研究發(fā)現，EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛能夠降低機體的Cat S水平。IL-1是較為典型的促炎因子，在炎性反應過程中占據重要地位，IL-1β是其重要的亞型，在心、腎動脈內膜中表達明顯增加，能夠通過調控血管內皮細胞黏附因子、巨噬細胞趨化因子和Cat S等因子，從而促進血管平滑肌細胞的增殖和遷移，導致血管新生內膜的形成。有研究顯示，IL-1β能夠促進機體Cat S的表達，并且隨著IL-1β水平的增加其表達增加[14]。本研究發(fā)現EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛能夠明顯降低機體血清IL-1β水平，說明EECP能夠提高療效可能與降低血清IL-1β水平有關。

綜上所述，EECP聯(lián)合高壓氧治療不穩(wěn)定型心絞痛的療效顯著，能夠降低血脂水平，改善動脈血管彈性，可能與降低血清TSP-1、Cat S和IL-1β水平有關。