晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用高頻熱療輔助TOMOX方案治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平的變化及臨床意義

薛志有，張 毅，倪志海

大連大學(xué)附屬新華醫(yī)院肛腸科，遼寧大連 116622

對(duì)于晚期結(jié)直腸癌，化療是常用的方案，但單純化療會(huì)導(dǎo)致患者免疫系統(tǒng)損傷，部分患者在化療過(guò)程中易出現(xiàn)耐藥性，導(dǎo)致化療效果差[1]。高頻熱療是一種通過(guò)高頻電磁場(chǎng)產(chǎn)生熱能作用于病灶組織的治療方法。腫瘤組織內(nèi)血管生長(zhǎng)異常，散熱能力差，持續(xù)高溫會(huì)對(duì)其產(chǎn)生不可逆的破壞作用，故高頻熱療能起到輔助治療作用[2-3]。研究發(fā)現(xiàn)，可溶性細(xì)胞間黏附分子-1(sICAM-1)在腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移、侵襲過(guò)程中起著重要作用，在結(jié)直腸癌患者血清中表達(dá)上升，可能與結(jié)直腸癌患者腫瘤轉(zhuǎn)移、發(fā)展等過(guò)程有關(guān)[4]。凋亡調(diào)控基因-1(BAG-1)蛋白是BAG-1表達(dá)產(chǎn)物，亦可能與腫瘤發(fā)生、發(fā)展有一定關(guān)聯(lián)[5]。本文擬分析晚期結(jié)直腸癌患者應(yīng)用高頻熱療輔助TOMOX方案治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平變化情況，探討血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平在結(jié)直腸癌患者中的意義，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2016年5月至2017年5月于本院就診的85例晚期結(jié)直腸癌患者，患者入組后均行TOMOX方案聯(lián)合高頻熱療，患者中男43例，女42例；平均年齡(60.53±2.2)歲；吸煙率為73.25%，飲酒率為75.21%；均為T(mén)NM分期Ⅲ～Ⅳ期患者；73例患者出現(xiàn)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，12例患者無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合美國(guó)國(guó)家綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)2017年頒布的第5版結(jié)直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；(2)患者均知情同意，并簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)肝腎功能不全患者；(2)血液系統(tǒng)疾病、甲狀腺功能疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者；(3)腎上腺皮質(zhì)疾病患者；(4)不能耐受試驗(yàn)藥物者。

1.2方法

1.2.1治療方法 患者入組后均行TOMOX方案聯(lián)合高頻熱療，具體方法如下：靜脈滴注雷替曲塞，3 mg/m2，第1天給藥，1次/3周，同時(shí)靜脈滴注奧沙利鉑，130 mg/m2，第1天給藥，1次/3周，連續(xù)治療6周。高頻熱療系統(tǒng)采用HG-2000型體外高頻熱療機(jī)(珠海市佳和醫(yī)療設(shè)備公司生產(chǎn))，采用1 300～1 400 W的治療功率，13.56 MHz的治療頻率，設(shè)置溫度42.5 ℃，將高頻熱療系統(tǒng)的電極板置于距離靶病灶5～7 cm的皮膚處，預(yù)加熱10 min后進(jìn)行45 min治療，1次/2天，每個(gè)化療周期內(nèi)共進(jìn)行4～6次高頻熱療。

1.2.2血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平檢測(cè) 抽取患者靜脈血10 mL，靜置后離心取上清液，采用美國(guó)Medfenix公司生產(chǎn)的試劑盒，使用雙抗體夾心法測(cè)定血清sICAM-1水平，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)測(cè)定血清BAG-1蛋白水平。檢測(cè)試劑盒購(gòu)于美國(guó)R&D公司，具體操作按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。

1.3觀察指標(biāo) (1)比較患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(2)比較患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關(guān)系：根據(jù)患者腫瘤大小(本文采用直徑進(jìn)行描述)、TNM分期、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況等將患者進(jìn)行分組，比較各組患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(3)記錄患者治療后無(wú)進(jìn)展生存期及總生存期時(shí)長(zhǎng)：對(duì)患者進(jìn)行為期3年的隨訪，記錄患者自化療開(kāi)始至疾病進(jìn)展的無(wú)進(jìn)展生存期，自化療開(kāi)始至死亡的總生存期，繪制生存曲線。(4)隨訪6個(gè)月后，比較未復(fù)發(fā)患者(未復(fù)發(fā)組)與復(fù)發(fā)患者(復(fù)發(fā)組)血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平。(5)分析影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

2 結(jié) 果

2.1患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較 治療后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較治療前明顯下降，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 患者治療前后血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較

2.2患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關(guān)系 血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與結(jié)直腸癌患者腫瘤大小、TNM分期、分化程度、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移有關(guān)(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 患者治療前血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與臨床病理特征的關(guān)系

2.3長(zhǎng)期療效 患者治療后中位無(wú)進(jìn)展生存期為8.3個(gè)月，中位總生存期為14.6個(gè)月。

2.4隨訪期間復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較 隨訪6個(gè)月時(shí)，85例患者中共有復(fù)發(fā)39例，其中10例死亡，未復(fù)發(fā)患者46例，復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較未復(fù)發(fā)組患者明顯上升，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 復(fù)發(fā)組與未復(fù)發(fā)組患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平比較

2.5影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的多因素COX回歸分析 腫瘤浸潤(rùn)深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移程度、血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平是影響結(jié)直腸癌患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素。見(jiàn)表4。

表4 影響結(jié)直腸癌預(yù)后的多因素COX回歸分析

3 討 論

高頻熱療已被應(yīng)用于各種晚期癌癥患者的輔助治療。本文探討了高頻熱療輔助TOMOX方案的治療效果，研究發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合治療后患者血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較治療前明顯下降。這證實(shí)了高頻熱療聯(lián)合TOMOX方案能夠增強(qiáng)治療效果。高頻熱療能夠針對(duì)性地作用于腫瘤組織，使病灶部位溫度上升，可直接破壞腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)相關(guān)酶，抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)，而對(duì)人體正常組織的損傷小。另外，局部溫度升高具有擴(kuò)張血管作用，可提高該處藥物濃度，同時(shí)對(duì)緩解癌性疼痛也有一定積極作用。故高頻熱療的效果較好。

結(jié)直腸癌發(fā)生過(guò)程中，多種細(xì)胞因子被認(rèn)為與腫瘤細(xì)胞增殖、遷移等過(guò)程相關(guān)，其血清水平或能直接反映疾病進(jìn)展情況。血清sICAM-1廣泛存在于多種細(xì)胞的細(xì)胞表面蛋白上，其在細(xì)胞間識(shí)別、黏附及相互運(yùn)動(dòng)過(guò)程中發(fā)揮關(guān)鍵作用，在腫瘤細(xì)胞中其能促進(jìn)腫瘤細(xì)胞與其他異源細(xì)胞間相互黏附，參與腫瘤轉(zhuǎn)移過(guò)程[7-8]。程建平等[9]研究證實(shí)，胃癌患者血清sICAM-1水平明顯上調(diào)，且晚期胃癌患者血清sICAM-1水平較早期胃癌患者明顯上升，且血清sICAM-1水平與患者Dukes分級(jí)也具有一定相關(guān)性，可認(rèn)為血清sICAM-1水平與胃癌進(jìn)展程度一致。BAG-1蛋白是由BAG-1轉(zhuǎn)錄翻譯產(chǎn)生的蛋白質(zhì)，是一種凋亡相關(guān)蛋白，可直接作用于胞內(nèi)細(xì)胞器，抑制腫瘤細(xì)胞凋亡過(guò)程。既往研究證明，BAG-1蛋白可作為胃癌、乳腺癌等多種惡性腫瘤的生物標(biāo)志物，其水平與腫瘤分期及腫瘤細(xì)胞活性均有關(guān)聯(lián)[10]。

本研究發(fā)現(xiàn)，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與患者腫瘤大小、TNM分期、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移等有關(guān)，隨訪結(jié)果也顯示，血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與復(fù)發(fā)存在關(guān)聯(lián)。sICAM-1作為分泌性細(xì)胞表面蛋白，其介導(dǎo)正常細(xì)胞的黏附功能，在惡性腫瘤中sICAM-1高表達(dá)或能夠激活腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的相關(guān)病理進(jìn)程，使腫瘤細(xì)胞脫離原發(fā)腫瘤組織，進(jìn)入血液循環(huán)或淋巴循環(huán)，導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生，故其與腫瘤分期、浸潤(rùn)程度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移相關(guān)。而B(niǎo)AG-1蛋白作為凋亡基因BAG-1轉(zhuǎn)錄的蛋白產(chǎn)物，在多種腫瘤細(xì)胞內(nèi)均呈強(qiáng)陽(yáng)性表達(dá)，可認(rèn)為該蛋白能夠抑制腫瘤細(xì)胞凋亡，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞無(wú)限制生長(zhǎng)，故其水平與腫瘤分期等相關(guān)因素存在密切聯(lián)系。另外，值得注意的是，不同分化程度腫瘤中這兩種細(xì)胞因子水平存在差異，這是因?yàn)椴煌只潭鹊哪[瘤生長(zhǎng)速度、轉(zhuǎn)移能力亦有差別，高、中分化腫瘤細(xì)胞通常表現(xiàn)為生長(zhǎng)速度慢，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移能力低，而低分化腫瘤細(xì)胞代謝活躍，易遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移或深層浸潤(rùn)，故其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平較高。

綜上所述，高頻熱療輔助TOMOX方案治療結(jié)直腸癌患者，可有效降低其血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平，且血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平對(duì)該病的診斷、預(yù)后情況預(yù)測(cè)有一定價(jià)值。需要注意的是，本研究為單中心研究，研究病例數(shù)有限，故血清sICAM-1及BAG-1蛋白水平與結(jié)直腸癌的相關(guān)性可能存在一定偏倚，需大樣本多中心數(shù)據(jù)進(jìn)一步分析，方能得到確切結(jié)論。