冠狀動脈鈣化積分與冠狀動脈疾病及全因性死亡相關性的Meta分析

畢 月，李擁軍，王萌萌

(1. 河北醫科大學 研究生院，河北 石家莊 050017；2. 河北醫科大學第二醫院 心內四科，河北 石家莊 050000)

冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是指由于冠狀動脈硬化使管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血。2006年世界衛生組織公布全球每年因心血管疾病死亡人數達1670萬人，其中冠心病死亡達720萬人，近些年來冠心病的發病率呈現逐年上漲的趨勢[1]。早期識別CAD高危人群以及對冠心病患者進行危險分層，并給予早期干預和治療對降低病死率有重大意義。傳統的危險因素(如老年、男性、高血壓、吸煙、膽固醇水平異常、糖尿病、肥胖和缺乏體育鍛煉)與心血管事件發生相關已逐漸被認可，這些風險因素結合人口特征通過積分模型(如美國的Framingham風險評分和歐洲的心臟評分)可以預測10年內心血管事件發生的風險。但是這種積分工具仍存在局限性，尤其是對于一些年輕人以及其他沒有充分意識到心血管風險的患者[2-3]。在2013年美國心臟協會(AHA)心血管風險評估指南中提出如果在定量風險評估后，在對于風險決定的治療尚不確定時，可以考慮超敏-C反應蛋白、冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification score, CACS)或踝臂指數的評估來指導治療決策(證據級別：B)[4]。

冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)通常被認為是動脈粥樣硬化的一種亞臨床形式。大量研究顯示，嚴重的CAC與不良心血管事件發生有關[5-7]。CACS是應用電子束CT或多層螺旋CT并根據 Agaston積分(積分值就是鈣化斑塊的面積與最高CT值HU系數相乘得到)獲得。為劃分鈣化程度，CACS分為4個等級，即：0，1～99, 100～399，≥400，分別代表著無鈣化沉積、輕度、中度、高度鈣化沉積[8]。在2010年美國心臟基金會(ACCF)及AHA心血管風險評估指南建議在低至中等風險人群(10年風險6%～10%)，CACS的測量可能是合理的心血管風險評估(證據級別：B)[9]。然而，在2018年美國預防醫學工作組(USPSTF)聲明中提出目前研究證據不支持在無癥狀成人心血管疾病風險評估中使用超敏-C反應蛋白、CACS或踝臂指數來評估CAD[10]。本次Meta分析是為了探討CACS與CAD及全因死亡事件的相關性，通過無創的方法早期評估患有CAD的風險，并進行治療從而降低CAD的病死率和嚴重不良心血管事件的發生。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究對象 無已知CAD或冠狀動脈血運重建(經皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植手術)的人群。

1.1.2研究類型 隊列研究(回顧性或前瞻性研究)。

1.1.3研究分組 CACS可用多層螺旋CT或者電子束CT獲得，并根據 Agaston積分，至少分為兩組，CACS<10分和CACS≥10分，CACS<10分為對照組。

1.1.4結局指標 隨訪時間內出現全因性死亡、診斷冠心病(冠狀動脈造影結果顯示血管狹窄>50%)、心源性死亡、心肌梗死、晚期血運重建。

1.1.5排除指標 ①未按Agaston評分分組的文獻。②無研究指標結局的文獻。③重復報道的文獻。④非中、英文文獻。⑤重要結局指標數據不全，聯系原作者也無法獲得的文獻。

1.2文獻檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、WanFang Data數據庫，檢索CACS與CAD及全因死亡事件相關性的隊列研究，檢索時限從建庫至2020年6月。同時采用數據庫搜索和人工搜索兩種方式，并檢索納入文獻的相關參考文獻，搜索相關可能遺漏的研究。中文檢索詞包括：冠狀動脈鈣化、冠狀動脈鈣化積分、冠心病、冠狀動脈疾病、風險評估、相關性、預后等。英文檢索詞包括：“coronary artery calcium score, ” “coronary artery calcium, ” “CAC, ” “coronary calcium, ””myocardial infarction, ””coronary artery disease, ””coronary heart disease, ””death, ””risk prediction, ””prognosis”, ”mortality”等。以Pubmed為例檢索策略如下(見框1)。

1.3資料篩選及提取 由2名資料員獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如有分歧則雙方談論解決或者由第三方協商決定。文獻篩選時首先對文中的題目及摘要進行篩選，排除與研究不符的文獻，其次進行全文的閱讀，決定是否納入。資料提取內容包括：①基本信息：第一作者、發表時間、研究類型、研究所在地、隨訪時間、年齡。②結局指標。③CACS分組情況。

1.4文獻質量評價 由兩名評價員按照預先確立的標準，獨立評價納入文獻的方法學質量，不一致處協商討論，仍未解決由第三方仲裁。

1.5統計學方法 采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。計數資料采用風險比(hazard ratio，HR)為分析統計量，并提供其95%CI。由于COX模型中相對風險比(RR)與HR意義相似，如文獻中有相關RR指標亦納入此研究中。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2判斷異質性的大小。若各研究間無統計學異質性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用Meta回歸、亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻5181篇，經逐層篩選后，最終納入11[11-21]個隊列研究，包括59143例被研究者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1CAD及全因死亡事件 共有11篇[11-21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。有5篇[11, 17-19, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。隨機效應模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=2.46，95%CI(1.77，3.41)，P=0.000，I2=55.5%]、100400組[HR=5.09，95%CI(2.02，12.84)，P=0.001，I2=70.7%]更易發生CAD及全因死亡事件，見圖3～5。

2.3.2全因死亡事件 共有4篇[13, 15, 18, 21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者全因死亡事件。有2篇[18, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者全因死亡事件。隨機效應模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=1.95，95%CI(1.13，3.37)，P=0.016，I2=67.3%]發生全因死亡事件更高，見圖6。

2.3.3Meta回歸及亞組分析 在CACS≤100組中，對年齡、有無胸痛癥狀、研究類型、隨訪時間因素進行Meta回歸分析，結果顯示胸痛癥狀(P=0.305)、研究類型(P=0.149)差異無統計學意義。而年齡(P=0.007)、隨訪時間(P=0.031)可能是異質性來源。在CACS≤100組，對年齡、隨訪時間進行亞組分析，結果顯示隨訪時間的亞組分析異質性未見明顯降低，而年齡的亞組分析異質性降低，說明年齡可能是異質性來源，見圖7～8。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻Cochrane偏倚風險評估

圖3 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的Meta分析

圖4 100

圖6 CACS≤100與CACS<10比較全因死亡事件的Meta分析

圖7 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以隨訪時間為亞組的Meta分析 0：平均隨訪時間<5年組； 1：平均隨訪時間≥5年

圖8 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以年齡為亞組的Meta分析 0：平均年齡<50歲組； 1：平均年齡≥50組

2.3.4敏感性分析 采用逐一剔除單個研究的方法對各組進行敏感性分析，結果未見明顯改變，提示結果較為穩定，見圖9～11。

2.3.5發表偏倚 對CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件進行egger回歸檢驗(P=0.305)，無統計學差異，提示不存在發表偏倚，見圖12。

圖9 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖10 100

圖11 CACS>400與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖12 CAD及全因死亡事件的發表偏倚

3 討 論

CACS是一種對CAD風險分層的成熟測試，是長期預后的獨立預測因子，其表現優于其他許多風險分層工具[22]。CACS目前被認為是對Framingham風險評分的一個有價值的補充，尤其用于評估有早期發病的血管疾病家族史的個體和基于Framingham風險評分中等風險的患者。鹿特丹研究中55歲以上受試者的數據顯示，在Framingham評分中增加CACS評估，可以提高對冠心病10年風險的預測能力，尤其在中等風險人群中[23-24]。在圣弗蘭西斯心臟研究中證實了CACS增強了基于Framingham的風險分層，在看似低風險的人群中確定中度風險人群，在明顯處于中等風險的人群中確定低風險和高風險人群，以及高風險人群中的中等風險人群[23]。在一項隨訪15年的前瞻性隊列研究中發現CAC是全因死亡事件的一個強有力的獨立預測因子，將CACS添加傳統危險因素中，風險的識別及分類得到實質性改進[25]。基于多項研究，在2010年ACCF和AHA共識文件中，對CACS對評估中、低至中度風險無癥狀患者的風險提出IIB級建議[9]。多個研究顯示，無論在老年人群[25- 26]，還是中青年人群[27]中，CAC的存在使得心血管事件發生率增高。同時有大量研究顯示，CACS增加與新發心血管疾病風險增加相關，與標準危險因素和Framingham風險評分無關，高CACS似乎是很強的不利預后價值，但不太清楚CACS為0是否會在較長時間內繼續保持良好的預后價值。CACS為0與3-5年時間內心血管疾病的低風險相關，事件發生率可能與Framingham風險評分低的患者的事件發生率相同[28]。

CAC主要是由于鈣鹽異常沉積于冠狀動脈壁，累及血管中膜和血管內膜從而導致血管壁硬化，使血管收縮反應降低，從而影響冠狀動脈血流。同時內膜損傷引起各種炎性反應促進斑塊的形成[29-30]。病理組織學和血管內超聲研究發現了通過EBCT與冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積獲得的CACS有很好的相關性，從而引導出應用CACS來代表冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷。但是斑塊體積很大一部分由未檢測到的非鈣化組織構成，CACS低估了總的冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷，尤其在年輕人中[31]。同時對于糖尿病病人來說，糖尿病特有的因素(如自主神經功能紊亂、斑塊侵蝕/破裂傾向的增加以及血栓形成傾向)也可能影響心血管事件的可能性，從而減弱鈣化斑塊負荷與心血管風險之間的關系，因而CACS=0并不能完全除外阻塞性動脈事件，尤其對于有胸痛癥狀的患者來說[32-33]。

本次Meta結果中顯示，CAC的存在使得不良心血管事件及全因死亡事件的發生風險增加。既往的Meta分析中，Bavishi等[34]對CAC異常程度與誘發心肌缺血發生頻率做了Meta分析。6項研究(n=2123名患者)報告了所有不同CACS的心肌缺血事件發生率。在CACS為零或非常低的患者中，缺血頻率較低。同樣Chaikriangkrai等[22]對CACS對于未知患有心血管疾病的胸痛患者的預后進行了薈萃分析，結果顯示CACS=0相對于CACS大于0的患者發生心血管事件的風險顯著降低(主要不良心血管事件：RR=0.06，95%CI：0.04-0.11，I2=0%；死亡/心肌梗死：RR=0.19；95%CI：0.08-0.47，I2=0%)。這些Meta分析結果與本次Meta的結果基本一致。然而在2018年發表的美國預防醫學工作組(USPSTF)聲明中認為CACS不能作為評估心血管疾病風險的工具，在其所系統分析的8項隊列研究中，并沒有把重大的前瞻性研究放入其中， 以人口為基礎的研究有更加準確的研究價值[16, 23]。

本次Meta分析包含了動脈粥樣硬化多民族研究(MESA)、弗雷明翰心臟研究(FHS)等多個以人口為基礎的隊列研究，但在Meta分析的各組結果中顯示出較高的異質性，在亞組分析中發現，年齡可能是文章異質性的來源，既往有研究發現CACS=0的各年齡組的死亡率無明顯差異。然而，隨著年齡和CACS的增加，全因死亡的發生率和累積事件進一步增加，在CACS≥1000的大于70歲人群中觀察到的發病率和事件最為顯著[24]。而對于年輕人群中CAC的患病率低，需要對大量個體進行掃描，以檢測出少數具有高CACS的個體，這可能會限制CAC在人群中識別和重新分類風險的能力。此外，年輕人的非鈣化斑塊比例較高，因此CAC不能準確反映冠狀動脈粥樣硬化的總體負擔[14]。同時本文存在其他偏倚仍可能為異質性來源，一方面在100400組中納入文獻較少，有可能對文章的結果產生偏倚。另一方面各研究Agaston評分分類標準不同，納入研究的診斷標準也不同產生臨床異質性，同時部分研究選擇人群及基礎資料中亦存在差異性，但是由于文章數目較少并不能完全行亞組分析，有可能影響研究結果。此次Meta分析中由于文獻數量的限制并沒有對100400相對于CACS<10的全因死亡事件進行Meta 分析，但在既往研究中，已經證實了隨著CAC負荷增加，全因死亡事件增加，而與已知的危險因素無關[27, 35-36]。

4 結論

以上證據表明對于存在CAC的患者來說，有更高的CAD及全因死亡的風險。因此通過CACS評估盡早對于高風險患者進行干預，可以降低不良心血管事件的發生。由于受到納入研究質量及數量的影響，上述結論仍需要高質量、多中心及大樣本的隊列研究進行證實。