冠狀動脈鈣化積分與冠狀動脈疾病及全因性死亡相關性的Meta分析

畢 月，李擁軍，王萌萌

(1. 河北醫(yī)科大學 研究生院，河北 石家莊 050017；2. 河北醫(yī)科大學第二醫(yī)院 心內四科，河北 石家莊 050000)

冠狀動脈疾病(coronary artery disease，CAD)是指由于冠狀動脈硬化使管腔狹窄或阻塞導致心肌缺血。2006年世界衛(wèi)生組織公布全球每年因心血管疾病死亡人數(shù)達1670萬人，其中冠心病死亡達720萬人，近些年來冠心病的發(fā)病率呈現(xiàn)逐年上漲的趨勢[1]。早期識別CAD高危人群以及對冠心病患者進行危險分層，并給予早期干預和治療對降低病死率有重大意義。傳統(tǒng)的危險因素(如老年、男性、高血壓、吸煙、膽固醇水平異常、糖尿病、肥胖和缺乏體育鍛煉)與心血管事件發(fā)生相關已逐漸被認可，這些風險因素結合人口特征通過積分模型(如美國的Framingham風險評分和歐洲的心臟評分)可以預測10年內心血管事件發(fā)生的風險。但是這種積分工具仍存在局限性，尤其是對于一些年輕人以及其他沒有充分意識到心血管風險的患者[2-3]。在2013年美國心臟協(xié)會(AHA)心血管風險評估指南中提出如果在定量風險評估后，在對于風險決定的治療尚不確定時，可以考慮超敏-C反應蛋白、冠狀動脈鈣化積分(coronary artery calcification score, CACS)或踝臂指數(shù)的評估來指導治療決策(證據(jù)級別：B)[4]。

冠狀動脈鈣化(coronary artery calcification, CAC)通常被認為是動脈粥樣硬化的一種亞臨床形式。大量研究顯示，嚴重的CAC與不良心血管事件發(fā)生有關[5-7]。CACS是應用電子束CT或多層螺旋CT并根據(jù) Agaston積分(積分值就是鈣化斑塊的面積與最高CT值HU系數(shù)相乘得到)獲得。為劃分鈣化程度，CACS分為4個等級，即：0，1～99, 100～399，≥400，分別代表著無鈣化沉積、輕度、中度、高度鈣化沉積[8]。在2010年美國心臟基金會(ACCF)及AHA心血管風險評估指南建議在低至中等風險人群(10年風險6%～10%)，CACS的測量可能是合理的心血管風險評估(證據(jù)級別：B)[9]。然而，在2018年美國預防醫(yī)學工作組(USPSTF)聲明中提出目前研究證據(jù)不支持在無癥狀成人心血管疾病風險評估中使用超敏-C反應蛋白、CACS或踝臂指數(shù)來評估CAD[10]。本次Meta分析是為了探討CACS與CAD及全因死亡事件的相關性，通過無創(chuàng)的方法早期評估患有CAD的風險，并進行治療從而降低CAD的病死率和嚴重不良心血管事件的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1納入與排除標準

1.1.1研究對象 無已知CAD或冠狀動脈血運重建(經(jīng)皮冠狀動脈介入治療或冠狀動脈旁路移植手術)的人群。

1.1.2研究類型 隊列研究(回顧性或前瞻性研究)。

1.1.3研究分組 CACS可用多層螺旋CT或者電子束CT獲得，并根據(jù) Agaston積分，至少分為兩組，CACS<10分和CACS≥10分，CACS<10分為對照組。

1.1.4結局指標 隨訪時間內出現(xiàn)全因性死亡、診斷冠心病(冠狀動脈造影結果顯示血管狹窄>50%)、心源性死亡、心肌梗死、晚期血運重建。

1.1.5排除指標 ①未按Agaston評分分組的文獻。②無研究指標結局的文獻。③重復報道的文獻。④非中、英文文獻。⑤重要結局指標數(shù)據(jù)不全，聯(lián)系原作者也無法獲得的文獻。

1.2文獻檢索策略 檢索Pubmed、The Cochrane Library、EMbase、CKNI、WanFang Data數(shù)據(jù)庫，檢索CACS與CAD及全因死亡事件相關性的隊列研究，檢索時限從建庫至2020年6月。同時采用數(shù)據(jù)庫搜索和人工搜索兩種方式，并檢索納入文獻的相關參考文獻，搜索相關可能遺漏的研究。中文檢索詞包括：冠狀動脈鈣化、冠狀動脈鈣化積分、冠心病、冠狀動脈疾病、風險評估、相關性、預后等。英文檢索詞包括：“coronary artery calcium score, ” “coronary artery calcium, ” “CAC, ” “coronary calcium, ””myocardial infarction, ””coronary artery disease, ””coronary heart disease, ””death, ””risk prediction, ””prognosis”, ”mortality”等。以Pubmed為例檢索策略如下(見框1)。

1.3資料篩選及提取 由2名資料員獨立篩選文獻，提取資料并交叉核對，如有分歧則雙方談論解決或者由第三方協(xié)商決定。文獻篩選時首先對文中的題目及摘要進行篩選，排除與研究不符的文獻，其次進行全文的閱讀，決定是否納入。資料提取內容包括：①基本信息：第一作者、發(fā)表時間、研究類型、研究所在地、隨訪時間、年齡。②結局指標。③CACS分組情況。

1.4文獻質量評價 由兩名評價員按照預先確立的標準，獨立評價納入文獻的方法學質量，不一致處協(xié)商討論，仍未解決由第三方仲裁。

1.5統(tǒng)計學方法 采用Stata 14.0軟件進行Meta分析。計數(shù)資料采用風險比(hazard ratio，HR)為分析統(tǒng)計量，并提供其95%CI。由于COX模型中相對風險比(RR)與HR意義相似，如文獻中有相關RR指標亦納入此研究中。納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗進行分析(檢驗水準為α=0.1)，同時結合I2判斷異質性的大小。若各研究間無統(tǒng)計學異質性(P>0.1，I2<50%)，則采用固定效應模型進行 Meta 分析；若各研究結果間存在統(tǒng)計學異質性，則進一步分析異質性來源，在排除明顯臨床異質性的影響后，采用隨機效應模型進行Meta分析。Meta分析的水準設為α=0.05。明顯的臨床異質性采用Meta回歸、亞組分析或敏感性分析等方法進行處理。

2 結 果

2.1文獻篩選流程及結果 初檢共獲得相關文獻5181篇，經(jīng)逐層篩選后，最終納入11[11-21]個隊列研究，包括59143例被研究者。文獻篩選流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2納入研究的基本特征及偏倚風險評價結果 納入研究的基本特征見表1，偏倚風險評價結果見圖2。

2.3Meta分析結果

2.3.1CAD及全因死亡事件 共有11篇[11-21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。有5篇[11, 17-19, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件。隨機效應模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=2.46，95%CI(1.77，3.41)，P=0.000，I2=55.5%]、100400組[HR=5.09，95%CI(2.02，12.84)，P=0.001，I2=70.7%]更易發(fā)生CAD及全因死亡事件，見圖3～5。

2.3.2全因死亡事件 共有4篇[13, 15, 18, 21]研究比較了CACS≤100與CACS<10的患者全因死亡事件。有2篇[18, 21]研究比較了100400與CACS<10的患者全因死亡事件。隨機效應模型顯示，與CACS<10相比，CACS≤100組[HR=1.95，95%CI(1.13，3.37)，P=0.016，I2=67.3%]發(fā)生全因死亡事件更高，見圖6。

2.3.3Meta回歸及亞組分析 在CACS≤100組中，對年齡、有無胸痛癥狀、研究類型、隨訪時間因素進行Meta回歸分析，結果顯示胸痛癥狀(P=0.305)、研究類型(P=0.149)差異無統(tǒng)計學意義。而年齡(P=0.007)、隨訪時間(P=0.031)可能是異質性來源。在CACS≤100組，對年齡、隨訪時間進行亞組分析，結果顯示隨訪時間的亞組分析異質性未見明顯降低，而年齡的亞組分析異質性降低，說明年齡可能是異質性來源，見圖7～8。

表1 納入研究的基本特征

圖2 納入文獻Cochrane偏倚風險評估

圖3 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的Meta分析

圖4 100

圖6 CACS≤100與CACS<10比較全因死亡事件的Meta分析

圖7 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以隨訪時間為亞組的Meta分析 0：平均隨訪時間<5年組； 1：平均隨訪時間≥5年

圖8 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件以年齡為亞組的Meta分析 0：平均年齡<50歲組； 1：平均年齡≥50組

2.3.4敏感性分析 采用逐一剔除單個研究的方法對各組進行敏感性分析，結果未見明顯改變，提示結果較為穩(wěn)定，見圖9～11。

2.3.5發(fā)表偏倚 對CACS≤100與CACS<10的患者CAD及全因死亡事件進行egger回歸檢驗(P=0.305)，無統(tǒng)計學差異，提示不存在發(fā)表偏倚，見圖12。

圖9 CACS≤100與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖10 100

圖11 CACS>400與CACS<10比較CAD及全因死亡事件的敏感性分析

圖12 CAD及全因死亡事件的發(fā)表偏倚

3 討 論

CACS是一種對CAD風險分層的成熟測試，是長期預后的獨立預測因子，其表現(xiàn)優(yōu)于其他許多風險分層工具[22]。CACS目前被認為是對Framingham風險評分的一個有價值的補充，尤其用于評估有早期發(fā)病的血管疾病家族史的個體和基于Framingham風險評分中等風險的患者。鹿特丹研究中55歲以上受試者的數(shù)據(jù)顯示，在Framingham評分中增加CACS評估，可以提高對冠心病10年風險的預測能力，尤其在中等風險人群中[23-24]。在圣弗蘭西斯心臟研究中證實了CACS增強了基于Framingham的風險分層，在看似低風險的人群中確定中度風險人群，在明顯處于中等風險的人群中確定低風險和高風險人群，以及高風險人群中的中等風險人群[23]。在一項隨訪15年的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)CAC是全因死亡事件的一個強有力的獨立預測因子，將CACS添加傳統(tǒng)危險因素中，風險的識別及分類得到實質性改進[25]。基于多項研究，在2010年ACCF和AHA共識文件中，對CACS對評估中、低至中度風險無癥狀患者的風險提出IIB級建議[9]。多個研究顯示，無論在老年人群[25- 26]，還是中青年人群[27]中，CAC的存在使得心血管事件發(fā)生率增高。同時有大量研究顯示，CACS增加與新發(fā)心血管疾病風險增加相關，與標準危險因素和Framingham風險評分無關，高CACS似乎是很強的不利預后價值，但不太清楚CACS為0是否會在較長時間內繼續(xù)保持良好的預后價值。CACS為0與3-5年時間內心血管疾病的低風險相關，事件發(fā)生率可能與Framingham風險評分低的患者的事件發(fā)生率相同[28]。

CAC主要是由于鈣鹽異常沉積于冠狀動脈壁，累及血管中膜和血管內膜從而導致血管壁硬化，使血管收縮反應降低，從而影響冠狀動脈血流。同時內膜損傷引起各種炎性反應促進斑塊的形成[29-30]。病理組織學和血管內超聲研究發(fā)現(xiàn)了通過EBCT與冠狀動脈粥樣硬化斑塊體積獲得的CACS有很好的相關性，從而引導出應用CACS來代表冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷。但是斑塊體積很大一部分由未檢測到的非鈣化組織構成，CACS低估了總的冠狀動脈粥樣硬化斑塊負荷，尤其在年輕人中[31]。同時對于糖尿病病人來說，糖尿病特有的因素(如自主神經(jīng)功能紊亂、斑塊侵蝕/破裂傾向的增加以及血栓形成傾向)也可能影響心血管事件的可能性，從而減弱鈣化斑塊負荷與心血管風險之間的關系，因而CACS=0并不能完全除外阻塞性動脈事件，尤其對于有胸痛癥狀的患者來說[32-33]。

本次Meta結果中顯示，CAC的存在使得不良心血管事件及全因死亡事件的發(fā)生風險增加。既往的Meta分析中，Bavishi等[34]對CAC異常程度與誘發(fā)心肌缺血發(fā)生頻率做了Meta分析。6項研究(n=2123名患者)報告了所有不同CACS的心肌缺血事件發(fā)生率。在CACS為零或非常低的患者中，缺血頻率較低。同樣Chaikriangkrai等[22]對CACS對于未知患有心血管疾病的胸痛患者的預后進行了薈萃分析，結果顯示CACS=0相對于CACS大于0的患者發(fā)生心血管事件的風險顯著降低(主要不良心血管事件：RR=0.06，95%CI：0.04-0.11，I2=0%；死亡/心肌梗死：RR=0.19；95%CI：0.08-0.47，I2=0%)。這些Meta分析結果與本次Meta的結果基本一致。然而在2018年發(fā)表的美國預防醫(yī)學工作組(USPSTF)聲明中認為CACS不能作為評估心血管疾病風險的工具，在其所系統(tǒng)分析的8項隊列研究中，并沒有把重大的前瞻性研究放入其中， 以人口為基礎的研究有更加準確的研究價值[16, 23]。

本次Meta分析包含了動脈粥樣硬化多民族研究(MESA)、弗雷明翰心臟研究(FHS)等多個以人口為基礎的隊列研究，但在Meta分析的各組結果中顯示出較高的異質性，在亞組分析中發(fā)現(xiàn)，年齡可能是文章異質性的來源，既往有研究發(fā)現(xiàn)CACS=0的各年齡組的死亡率無明顯差異。然而，隨著年齡和CACS的增加，全因死亡的發(fā)生率和累積事件進一步增加，在CACS≥1000的大于70歲人群中觀察到的發(fā)病率和事件最為顯著[24]。而對于年輕人群中CAC的患病率低，需要對大量個體進行掃描，以檢測出少數(shù)具有高CACS的個體，這可能會限制CAC在人群中識別和重新分類風險的能力。此外，年輕人的非鈣化斑塊比例較高，因此CAC不能準確反映冠狀動脈粥樣硬化的總體負擔[14]。同時本文存在其他偏倚仍可能為異質性來源，一方面在100400組中納入文獻較少，有可能對文章的結果產(chǎn)生偏倚。另一方面各研究Agaston評分分類標準不同，納入研究的診斷標準也不同產(chǎn)生臨床異質性，同時部分研究選擇人群及基礎資料中亦存在差異性，但是由于文章數(shù)目較少并不能完全行亞組分析，有可能影響研究結果。此次Meta分析中由于文獻數(shù)量的限制并沒有對100400相對于CACS<10的全因死亡事件進行Meta 分析，但在既往研究中，已經(jīng)證實了隨著CAC負荷增加，全因死亡事件增加，而與已知的危險因素無關[27, 35-36]。

4 結論

以上證據(jù)表明對于存在CAC的患者來說，有更高的CAD及全因死亡的風險。因此通過CACS評估盡早對于高風險患者進行干預，可以降低不良心血管事件的發(fā)生。由于受到納入研究質量及數(shù)量的影響，上述結論仍需要高質量、多中心及大樣本的隊列研究進行證實。