急性腎損傷集束化治療的研究進展

陳易欣，周芳芳，羅 群

(1.寧波大學醫(yī)學院，浙江 寧波 315211； 2.中國科學院大學寧波華美醫(yī)院 腎內(nèi)科，浙江 寧波 315010)

急性腎損傷(acute kidney injury，AKI)是臨床常見的急危重癥，病死率高，預后不良[1-2]。目前AKI尚無特效藥物治療，早期識別和盡早規(guī)范治療是改善患者預后的關(guān)鍵[3-4]。然而，AKI患者分散在臨床各科，非腎科醫(yī)生對AKI的風險因素及早期表現(xiàn)不熟悉，可能導致發(fā)現(xiàn)不及時及治療不充分[5]。為了提高診療質(zhì)量和改善患者預后，改善全球腎臟病預后組織(KDIGO)建議采用一組簡單明了、基于證據(jù)的AKI集束化治療(care bundle)[6]。近年來，AKI集束化治療在臨床實踐中不斷應用發(fā)展，特別是與電子預警和新型生物標志物等早期診斷工具結(jié)合，指導AKI早期識別后的規(guī)范化治療，在提高診療可靠性和改善患者預后方面取得了一些進展。因此，本文綜述AKI集束化治療的發(fā)展，特別是與電子預警和新型生物標志物聯(lián)合應用的研究進展。

1 AKI集束化治療的背景

1.1AKI發(fā)病率高，預后不良 近年來，AKI的發(fā)病率呈總體上升趨勢。據(jù)統(tǒng)計全球每年大約有1 300萬AKI患者，其中約170萬死于AKI及其并發(fā)癥，重癥患者中AKI的發(fā)病率高達57.3%[3, 7]。越來越多證據(jù)表明AKI增加慢性腎臟病、終末期腎臟病、心血管事件等長期不良預后風險，進一步加重醫(yī)療資源消耗[2, 4]。我國2013年的流行病學調(diào)查顯示全國AKI患者有290萬例，花費130億美元，死亡70萬例，揭示我國AKI巨大的疾病負擔[8]。

1.2AKI診療差異明顯，缺乏有效防治策略 AKI是一種復雜的臨床綜合征，常常由多種病因共同導致，但及時采取優(yōu)化液體管理、停用腎毒性藥物和適當?shù)哪I臟替代治療等支持治療，可以明顯改善患者預后[9]。然而，由于AKI患者分散在臨床各科，不同學科對AKI的認識及處理存在差異，診療中可能存在病史評估不充分，尿量和肌酐監(jiān)測不足，可逆因素關(guān)注不足，并發(fā)癥處理不當，沒有及時轉(zhuǎn)診等問題，影響AKI的防治效果[5,10]。目前AKI尚無特效藥物治療，心房鈉尿肽、非諾多泮、他汀類藥物等已被證實不能有效改善AKI患者預后[11]。因此，規(guī)范早期支持治療是改善AKI患者預后的重要環(huán)節(jié)。

1.3集束化治療在其他急危重癥的有效實施 集束化治療是指為了改進治療過程及患者預后，所采用的一組簡單明了、基于證據(jù)的治療手段；通常由3～5種干預措施組成，每種干預措施相互獨立，組合實施能最大限度地改善患者預后。特別適用病情危重、時間緊迫的急危重癥患者，可以指導醫(yī)護人員短時間內(nèi)提供最佳實踐治療，其有效性已在膿毒癥、呼吸機相關(guān)肺炎、導管相關(guān)性血流感染等患者中得到證實[12]。因此，2012年KDIGO指南建議采用AKI集束化治療，建議AKI所有分期的患者都應該優(yōu)先考慮停用腎毒性藥物、優(yōu)化容量、監(jiān)測血流動力學、監(jiān)測血肌酐和尿量、控制血糖和慎用造影劑等防治措施糾正可逆性病因和避免進一步損傷[6, 13]。

2 AKI集束化治療的臨床應用

近年來，AKI集束化治療逐步應用于臨床，經(jīng)過多學科團隊協(xié)作、教育培訓和審查反饋等質(zhì)量改進過程，在提高診療可靠性和改善患者預后方面取得了一些進展。Forde等[14]最早將AKI集束化治療引入外科病房，設計了包含5種干預措施的簡單表單(藥物審查、升高血壓、液體平衡、尿液分析和排除梗阻)。經(jīng)過4周的教育培訓和審查反饋，發(fā)現(xiàn)引入表單3個月后AKI的識別率從31%提高到100%，AKI治療的依從性從20%提高到67%，并且結(jié)果可向院內(nèi)其他內(nèi)外科室推廣。隨后，Tsui等[15]在急診科實施了AKI集束化治療，輔助宣傳教育，結(jié)果顯示基線肌酐記錄，評估和優(yōu)化容量，尿液分析，避免和調(diào)整腎毒性藥物等診斷和治療過程顯著改善，ICU轉(zhuǎn)入需求和住院時間明顯減少。最近20年，隨著電子預警系統(tǒng)和AKI損傷標志物等早期診斷工具的進展，AKI集束化治療進一步與早期識別聯(lián)合應用，規(guī)范從預警到治療的全過程，有望最終改善患者預后。

2.1電子預警聯(lián)合AKI集束化治療 隨著電子病歷和臨床信息系統(tǒng)的發(fā)展，第15屆急性透析質(zhì)量倡議組(Acute Dialysis Quality Initiative，ADQI)會議提出構(gòu)建AKI電子預警系統(tǒng)，即通過電子系統(tǒng)監(jiān)測血肌酐或尿量，達到AKI的診斷分期標準后發(fā)出警報，提醒臨床醫(yī)生盡早啟動干預[16]。雖然電子警報有助于AKI的早期識別，但對臨床醫(yī)生治療行為和患者預后的影響有限[17-18]。因此，有研究者將警報系統(tǒng)與集束化治療結(jié)合，警報通知臨床醫(yī)生的同時在電子病歷中加載集束化治療表單，指導臨床醫(yī)生完成病史評估、診斷和初始治療(優(yōu)化容量；避免腎毒性藥物；處理并發(fā)癥和調(diào)整藥物劑量)等步驟。

例如，Kolhe等[19]在英國一家三級醫(yī)院構(gòu)建了電子預警聯(lián)合集束化治療系統(tǒng)，對電子系統(tǒng)識別的2 500例AKI事件分析發(fā)現(xiàn)，引入警報后集束化治療的依從性增加了10倍，且那些在24小時內(nèi)完成集束化治療的患者比延遲或未完成的患者，AKI進展以及死亡風險顯著降低，生存優(yōu)勢可持續(xù)134天。此后的系列研究，同樣發(fā)現(xiàn)集束化治療聯(lián)合電子預警的綜合干預可以改善治療過程，降低病死率和減少住院時間[20-22]。Selby等[23]報道的一項多中心、實用性、階梯設計整群隨機試驗顯示，對24 059例AKI采取多層次的干預措施(包括AKI電子預警、AKI集束化治療和教育培訓)，發(fā)現(xiàn)綜合干預并未降低30天病死率，但減少了住院時間和AKI持續(xù)時間，并且改善了包括AKI識別、優(yōu)化藥物治療和液體評估在內(nèi)的診療過程。可見，在電子預警識別AKI后提供簡單的治療建議可能改善住院患者預后，但上述的臨床證據(jù)大多來自觀察研究，尚不清楚這些診療質(zhì)量的改善能否轉(zhuǎn)化為更好的長期結(jié)果。

2.2生物標志物指導的AKI集束化治療 目前AKI的臨床診斷或電子預警主要參考KDIGO肌酐和尿量標準，但肌酐和尿量在AKI發(fā)病早期并不敏感，不能及時準確地反映腎功能。因此，研究者們一直致力于尋找更加敏感特異的早期診斷生物標志物，以期在AKI風險或損傷早期階段進行干預。細胞周期調(diào)控元件基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑2(tissue inhibitor of metalloproteinase-2，TIMP-2)和胰島素樣生長因子結(jié)合蛋白7(insulin-like growth factor binding protein-7，IGFBP-7)是近年來最受關(guān)注的二代標志物，美國食品藥品監(jiān)督局(FDA)證實尿液中兩者的濃度乘積>0.3，預測12小時后進展為中重度AKI的敏感性高達92%[24]。最近兩項來自德國的單中心隨機對照研究，根據(jù)尿液中TIMP-2和IGFBP-7濃度乘積對圍手術(shù)期患者進行AKI風險分層，高風險患者隨機接受AKI集束化治療或常規(guī)治療。如Meersch等[25]對心臟手術(shù)后TIMP-2×IGFBP-7>0.3的患者隨機進行AKI集束化治療(包括優(yōu)化容量狀態(tài)和血流動力學、避免腎毒性藥物和預防高血糖)或常規(guī)治療。結(jié)果顯示與常規(guī)治療組相比，集束化治療組72小時后AKI發(fā)生率和中重度AKI的比例顯著下降，同時患者具有更穩(wěn)定的血流動力學參數(shù)，更低的高糖血癥比例和腎毒性藥物使用率。G?cze等[26]采用類似的方法在腹部手術(shù)后患者中發(fā)現(xiàn)，集束化治療能降低AKI患者的嚴重程度，顯著減少ICU及總住院時間。同樣，國內(nèi)王晶晶等[27]通過另一個可能預測AKI的生物標志物----尿液中性粒細胞明膠酶相關(guān)脂質(zhì)運載蛋白(neutrophil gelatinase-associated apolipoprotein，NGAL)，早期識別膿毒癥AKI高風險患者后進行集束化治療，發(fā)現(xiàn)患者ICU住院時間縮短，腎功能恢復率提高，但對患者的病死率沒有影響。目前新型生物標志物指導的AKI集束化治療，主要針對特定的AKI風險人群(如心臟大手術(shù)、腹部大手術(shù)、膿毒癥等)，且都為單中心、小樣本試驗，需要更大規(guī)模的多中心研究支持。

3 AKI集束化治療的不足和展望

3.1內(nèi)容不確定 由于AKI病因復雜，分散于臨床各科以及缺乏高質(zhì)量的循證推薦，目前AKI集束化治療尚無統(tǒng)一的方案，不同中心制定的干預措施數(shù)量、形式和實施細則不盡相同，但核心內(nèi)容與KDIGO建議一致，主要包括優(yōu)化容量、避免腎毒性藥物和明確病因[28-29]。最近報道人工智能可提前48小時預測AKI[30]，未來有望結(jié)合更多患者特征改善AKI亞型分層，提供更加個體化的集束化治療建議。其他正在進行研究的防治措施如遠端缺血預處理、重組堿性磷酸酶等也可能是未來AKI集束化治療的重要組成[31]。

3.2依從性不高 經(jīng)過教育培訓、審查反饋等質(zhì)量改進過程，AKI集束化治療的依從性有所提高，但仍達不到95%依從性的目標。一方面可能是醫(yī)護人員對各項干預措施的認可程度不同[32]，研究發(fā)現(xiàn)鼓勵腎科專家、醫(yī)生、護士、藥劑師等多學科成員參與方案制定可以推進復雜干預實施[33]。另一方面也與增加日常工作負擔有關(guān)[32]，未來通過整合人工智能和臨床決策支持系統(tǒng)等電子系統(tǒng)支持AKI管理過程，有望減輕工作負荷。

3.3研究方法復雜 不同于一般的干預措施直接影響患者預后，集束化治療包含多種干預措施主要通過影響醫(yī)護人員的行為，最終影響患者預后。因此，集束化治療的研究較一般研究復雜。為了更好地落實AKI集束化治療的研究，第22屆ADQI會議從結(jié)構(gòu)、過程、結(jié)果3個層面提出了AKI防治的不同質(zhì)控指標[34]，相信質(zhì)控指標的確定有助于規(guī)范未來的研究。

AKI早期診斷和規(guī)范治療是臨床醫(yī)師面臨的重大挑戰(zhàn)。在缺乏特效防治措施的情況下，基于KDIGO指南的AKI集束化治療有望規(guī)范不同學科AKI診斷和治療過程，尤其與電子預警和新型生物標志物等早期診斷工具聯(lián)合應用，在AKI風險階段或發(fā)生早期指導臨床醫(yī)生合理地干預，對改善AKI患者結(jié)局有一定益處。但目前的證據(jù)大多來自單中心觀察研究，需要更多大樣本多中心隨機試驗的支持。另外，如何有效制定和實施推廣AKI集束化治療也需要進一步實踐指導落實。