血清25-(OH)D水平與兒童矮身材的關系

邵 娜 ，王 碩，栗 瑤，羅雪梅，譚傳梅

(1.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000; 2.常德市第一人民醫(yī)院 兒科，湖南 常德 415003)

矮小癥是兒童內(nèi)分泌系統(tǒng)常見的疾病之一，隨著生活水平提高，家長對于兒童終身高越發(fā)重視，據(jù)世界衛(wèi)生組織統(tǒng)計分析至2020年，估計全世界約有1.42億矮身材兒童[1]。身材矮小對兒童身心發(fā)育的負面影響不僅僅局限于兒童早期身材矮小，還可能導致青少年后期的心理功能發(fā)育不良、學習成績落后[2-3]。Christakos等[4]報道，骨骼的生長依賴于骨骺中軟骨細胞的增殖分化, 骨骼的生長速度與血清25-(OH)D水平成正比。據(jù)估計，全世界約有10億人患有維生素D缺乏癥，且兒童的患病率最高[5]，維生素D為脂溶性維生素，可通過肝臟代謝從而產(chǎn)生25-(OH)D，其是血液中最豐富的代謝產(chǎn)物，常用來反映機體維生素D的營養(yǎng)水平[7]，其缺乏時可影響鈣磷吸收，導致生長軟骨礦化不足，最終表現(xiàn)為身材矮小及骨骼畸形[6]。本研究主要通過比較不同類型矮身材中血清25-(OH)D水平的差異，探討其相關機制。

1 資料與方法

1.1研究對象 本研究為一項回顧性病例對照研究，收集2018年3月至2019年6月在我院兒童內(nèi)分泌?？崎T診就診被診斷為矮身材兒童 (研究組) 172例，男94例，女78例；平均年齡(8.50±3.18)歲，按疾病種類分為生長激素(GH)缺乏癥組(GHD組) 78例，特發(fā)性矮小癥組(ISS組)94例。選取同期在我院門診進行健康體檢并且合格的兒童(對照組)175例，男84例，女91例，平均年齡(7.65±1.19)歲。

納入排除標準：(1)2～14歲；(2)矮身材兒童均符合2008中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組在《中華兒科雜志》發(fā)布的矮身材兒童診治指南[8]；(3)排除慢性心肺、腎臟、肝臟、甲狀腺功能低下及先天遺傳性代謝性等慢性疾病史兒童；(4)近期外源補充維生素D，經(jīng)抗生素治療，使用免疫調(diào)節(jié)劑、皮質(zhì)類固醇激素以及鈣調(diào)磷酸酶抑制劑治療兒童。

1.2方法

1.2.1資料采集 通過電子病歷系統(tǒng)收集患兒一般資料，包括姓名、性別、年齡、身高、體重、血清25-(OH)D，并計算其體質(zhì)量指數(shù)(BMI)。

1.2.2診斷標準 (1)GHD：①身高低于同年齡、同性別、同種族健康兒童身高均值2個標準差或處于第3百分位以下；②骨齡低于實際年齡2歲以上者；③身高增長率在第25百分位以下者(依照骨齡計算)，2歲以下兒童<7 cm/年，4～5歲至青春期兒童<5 cm/年，青春期兒童<6 cm/年；④兩種藥物以上行GH激發(fā)試驗GH峰值<5 μg/L為完全GH缺乏，5～10 μg/L為部分GH缺乏；⑤智力發(fā)育正常，血清IGF-1水平低于正常[8]。

(2)ISS：為一排他性診斷，①身高低于同年齡、同性別、同種族健康兒童身高均值2個標準差或處于第3百分位以下；②骨齡正常后稍延遲；③染色體檢查無異常；④GH激發(fā)試驗的GH峰值≥10μg/L，血胰島素樣生長因子(IGF-1)水平正常；⑤出生體重及身高正常，身材勻稱，且排除全身性、內(nèi)分泌性、營養(yǎng)性或染色體異常、骨骼發(fā)育不良、小于出生胎齡、社會心理障礙以及使用藥物干擾GH分泌或行為等表現(xiàn)[9]。

(3)血清25-(OH)D水平分級：缺乏(<20 ng/ml)、不足(20～30 ng/ml)、充足(>30 ng/ml)[10]。

1.3知情同意及倫理審查 本研究為一回顧性研究，入院時患者已簽署泛知情同意書。同時，本研究取得了常德市第一人民醫(yī)院倫理委員會批準[2020-019-01]。

2 結(jié) 果

2.1各組兒童身高、體質(zhì)量、BMI、血清25-(OH)D水平比較 GHD組血清25-(OH)D水平低于ISS組及對照組(P<0.01)；ISS組兒童身高、體質(zhì)量及血清25-(OH)D與健康對照組比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；3組BMI比較，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表1。

2.2GHD組與ISS組不同性別兒童各指標比較 GHD組兒童年齡、BMI比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)；血清25-(OH)D水平、身高、體質(zhì)量比較，差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表2。ISS組兒童年齡、血清25-(OH)D水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，且男性血清25-(OH)D水平高于女性(P<0.05)；身高、體質(zhì)量及BMI比較，差異均未見統(tǒng)計學意義(P>0.05)，見表3。

2.3矮身材組血清25-(OH)D水平比較 維生素D缺乏比例在GHD組(30.76%, 24/78例)高于ISS組(6.38%, 6/94例)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=17.604，P<0.01)；維素D不足比例在GHD組(66.66%, 52/78例)低于ISS組(81.91%, 77/94例)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.286，P<0.05)；維生素D充足比例在GHD組(2.56%，2/78例)低于ISS組(11.70%，11/94例)，差異有統(tǒng)計學意義(χ2=5.094，P<0.05)。

表1 3組身高、體質(zhì)量、BMI及血清25-(OH)D水平比較

表2 GHD組不同性別兒童血清25-(OH)D水平、身高、體質(zhì)量、BMI比較

表3 ISS組不同性別兒童血清25-(OH)D水平、身高、體質(zhì)量、BMI比較

3 討 論

矮身材是目前兒童期最關注的問題之一，其最常見的病因為GHD及ISS[11]，既往研究提示，GH-IGF-1軸是調(diào)節(jié)生長的重要軸，當其功能受損時將會嚴重影響生長，維生素D為一種類固醇的脂溶性維生素，其25-(OH)D作為循環(huán)血中最為穩(wěn)定性指標，常用來評價維生素D的營養(yǎng)狀態(tài)，其參與調(diào)節(jié)人體內(nèi)鈣、磷代謝，促進鈣吸收與重吸收及在骨骼的沉積，從而維持骨健康[12]。既往研究表明血清25-(OH)D可通過與IGF-1相互作用從而激活GH-IGF-I軸導致線性增長[13]，因此血清25-(OH)D缺乏時常可導致身材矮小[14]。

本研究發(fā)現(xiàn)矮身材兒童血清25-(OH)D水平較正常兒童降低，其中維生素D缺乏比例在GHD組(30.76%, 24/78例)高于ISS組(6.38%, 6/94例)及正常對照組(6.85%, 12/175例)，其可能的機制是：①人體骨骼增長是一種以骨組織增生為特征的復雜機制，GH以及IGF-1參與其中。Ewelina等[15]研究表明，維生素D和GH-IGF-1軸都是骨骼生長的基礎，其與GH-IGF-1軸呈正相關，維生素D可促進肝臟產(chǎn)生與分泌IGF-1，直接或間接作用于肝臟中線粒體提升P-450活性，進一步增強腎臟1α-羥化酶活性，促進腎臟生成1, 25-(OH)D3，間接影響血液中的25-(OH)D水平。②研究表明在肝臟、腦垂體中有較多數(shù)量的維生素D受體(Vitamin D receptor，VDR)，1, 25-(OH)D3可通過刺激GH分泌和調(diào)節(jié)相關基因表達，并作用于人體VDR，促進細胞生長[16]。本研究結(jié)果與國外學者的研究結(jié)果相似，Ciresi等[17]等發(fā)現(xiàn)在80例GHD患兒中有35%存在維生素D不足，40%維生素D缺乏，提示在GHD兒童人群中發(fā)生維生素D缺乏比例較高；Hamza等[18]對50例GHD兒童與50例健康兒童進行了一項前瞻性病例對照研究發(fā)現(xiàn)GHD兒童維生素D缺乏占病例總數(shù)84%，提示GHD兒童血清維生素D缺乏程度較正常兒童高。另一項研究[19]將30例GHD兒童在使用重組人生長激素(Recombinant human growth hormone, rhGH)治療后第一年的25-(OH)D水平及骨吸收率(ICTP)進行測定，在該研究中ICTP被用作GHD患兒GH治療反應的一種預測指標，無論是25-(OH)D值還是ICTP值均有所增加，這一發(fā)現(xiàn)解釋維生素D在骨轉(zhuǎn)換中的重要作用，以及在使用rhGH治療的GHD兒童中，需要適當補充維生素D來保證身高良好增長。然而，該結(jié)論也存在相關爭議，某些研究者提出了相反的研究，Hansen等[20]研究發(fā)現(xiàn)29名GHD患者其基線的血清25-(OH)D水平在正常范圍內(nèi)，同時Gertner等[21]做了一項前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，GHD兒童在接受rhGH治療前后，其25-(OH)D水平無變化，因此維生素D與矮身材的關系還需進一步探究。

GHD與ISS在發(fā)病機制可能有部分重疊，ISS可能是由自發(fā)性GH分泌不足、部分GH-IGF-1基因異常所致矮小[22]。Cohen等[23]將GHD組與ISS組GH治療24個月后平均IGF-1值進行比較，結(jié)果顯示GHD組的平均IGF-I 標準差為0.46，而ISS組的IGF-I 標準差 0.05，這表明GHD組對GH的治療反應比ISS組更敏感，某種程度上說明GHD兒童血清25-(OH)D水平更易受影響。有研究報道[24]血清鈣的水平與VDR存在顯著相關性，其在鈣攝入量及維生素D狀態(tài)方面對鈣和骨代謝調(diào)控發(fā)揮重要作用，國外有研究將ISS兒童與正常兒童的基因型對比無明顯差異，提示VDR啟動子的多態(tài)性可能不是導致兒童ISS發(fā)病的機制[25]，因此引起ISS的發(fā)病機制可能與體內(nèi)維生素D狀態(tài)無明顯相關性。

本研究首次將GHD兒童與ISS兒童血清25-(OH)D水平缺乏程度進行比較，為臨床治療此兩種疾病提供理論依據(jù)。同時本研究也存在一定局限性，研究對象僅為在常德市第一人民醫(yī)院確診為矮身材的兒童，系單中心研究，未得到外部驗證，且未進一步討論血清25-(OH)D水平對GHD的獨立作用。

綜上，不同類型矮身材兒童之間血清25-(OH)D水平存在差異。以GHD兒童中血清25-(OH)D水平缺乏更為顯著，在矮身材兒童的治療中應注意維生素D的補充。