利多卡因聯合瑞舒伐他汀治療不耐受胺碘酮的急性冠狀動脈綜合征伴急性心律失常的臨床療效

崔國艷，鄭 雯，張麗偉

(遼陽市中心醫院 心血管內科, 遼寧 遼陽 111000)

急性冠狀動脈綜合征(acute coronary syndrome, ACS)是因冠狀動脈不穩定斑塊破裂、脫落以及出血形成血栓導致的心肌急性缺血綜合征。急性心律失常是重癥ACS患者最為常見的并發癥之一，近年來有研究發現該合并癥的發病過程是多因素參與的結果，其中自由基產生和炎性因子的釋放會進一步破壞斑塊、加劇病情[1]。胺碘酮是常用抗心律失常藥物，但是部分患者服藥后會出現QT間期延長、甲狀腺功能異常等反應而終止使用[2]。胺碘酮導致QT間期延長則反映復極化延長，有可能是達到治療濃度的征象，也可能是毒性效應[3]。在《2018歐洲甲狀腺協會胺碘酮相關甲狀腺功能障礙的管理指南》[4]中指出胺碘酮會導致包括甲狀腺功能減退(AIH)、甲狀腺功能亢進(AIT)等不良現象，嚴重者可能會危及患者的生命。目前《心律失常緊急處理專家共識》[5]將胺碘酮作為首選，在胺碘酮不能應用時推薦使用利多卡因。近年研究報道，瑞舒伐他汀可改善患者心肌功能，具有良好的抗心律失常作用[6]。本研究旨在探討利多卡因與瑞舒伐他汀聯合用藥在不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者治療中的價值，期望能夠為不同類型患者的治療提供幫助。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2014年4月-2018年4月間收治的ACS伴急性心律失常患者110例，按照治療方法分成2組，對照組55例，男性37例，女性18例，年齡52～74歲，平均(61.72±5.24)歲，病程在8個月～2年，平均(13.40±2.28)個月；Killip-Ⅰ級者27例、Ⅱ級18例、Ⅲ級10例；觀察組55例，男性34例，女性21例，年齡50～77歲，平均(62.04±5.12)歲，病程在10個月～2.2年，平均(13.36±2.40)個月；Killip-Ⅰ級者29例、Ⅱ級17例、Ⅲ級9例，兩組基線資料差異無統計學意義(P>0.05)。本研究經醫院倫理委員會批準。

1.2納入和排除標準 納入標準：符合美國心臟病學會(American College of Cardiology, ACC)制定的《急性冠狀動脈綜合征指南》[7]中診斷標準者；心電圖檢查顯示室速、心房顫動等心律失常指征者；無法緊急行PCI治療者；胺碘酮治療后3～7d后出現心電圖QT間期延長、甲狀腺功能亢進或減退等異常現象，停藥后癥狀有所改善者[8]；患者及家屬對實驗知情且自愿簽署授權書者。排除標準：精神疾病導致交流障礙患者，伴有肝腎等臟器功能損傷者；合并實體或血液惡性腫瘤者, 伴系統性紅斑狼瘡、甲狀腺功能亢進等自身免疫性疾病，合并機體感染性疾病者。

1.3方法 對照組：均常規行溶栓、抗凝(低分子肝素)治療，溶栓劑為尿激酶(建議劑量為150萬U，30分鐘內靜脈滴注)，低分子肝素皮下注射7500～1萬U，12h/次。同時給予利多卡因，初始取50 mg利多卡因靜脈注射，10分鐘內注射完畢。之后給予10 mg/0.5 mg/kg靜脈推注治療，至患者室性期前收縮消失，再給予1～4 mg/min靜脈滴注。

觀察組：在對照組的基礎上，加用瑞舒伐他汀口服治療，依據患者心血管危險性調整劑量，初始劑量5 mg/(次·d)，無異常后逐漸調整至20 mg/d。兩組均連續治療8周。

1.4觀察指標 (1)血清炎性因子檢測。于治療前、治療后清晨空腹狀態抽肘靜脈血液3 ml，3 000 r/min離心10 min，取上層血清使用ELISA法測定細胞腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)水平，試劑盒由上海晶抗生物工程有限公司提供，嚴格遵照說明書操作。(2)心率變異指標。采用深圳博英BI9900系列動態心電圖工作站進行24h動態心電圖監測，采集24h動態心電信號，計算RR間期總體標準差(SDNN)、RR間期平均值標準差(SDANN)、相鄰RR 間期差值均方根(RMSSD)、相鄰竇性RR間期差值超過50 ms心搏百分比(pNN50)。(3)超氧化物歧化酶檢測。在治療前1 d、治療結束時測定黃嘌呤氧化酶法測定血清中超氧化物歧化酶(SOD)、使用硫代巴比妥酸法測定丙二醛(MDA)水平變化。

1.5療效判定標準 依據《中華醫學會AMI診斷與治療指南(2014版)》[8]中判定標準進行評估，顯效：成對室性期前收縮、非持續性室性心動過速消失，室性期前收縮減少≥90%；有效：成對室性期前收縮、非持續性室速減少≥80%，或室性期前收縮降幅在50～90%間；無效：成對室性期前收縮、非持續性室速減少<80%, 室性期前收縮降幅<50%。

2 結 果

2.1兩組臨床療效比較 連續治療8周后，觀察組總有效率高于對照組(P=0.047)，見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[例(%)]

2.2兩組心率變異性(HRV)指標比較 兩組治療前HRV無明顯差異(P>0.05)；治療后兩組HRV指標均明顯提高，且組間比較有統計學意義(P<0.05)，見表2。

2.3兩組血清炎性因子水平比較 治療前兩組hs-CRP、TNF-α水平差異無統計學意義(P>0.05)，治療后觀察組hs-CRP、TNF-α水平顯著低于對照組(P<0.05)，見表3。

表2 兩組HRV比較

表3 兩組血清炎性因子水平變化

2.4兩組SOD和MDA水平比較 治療前兩組SOD和MDA水平差異無統計學意義，治療后觀察組SOD水平均高于對照組，MDA水平低于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 兩組SOD、MDA水平比較

3 討 論

ACS嚴重缺血時，心肌細胞電活動和能量代謝紊亂導致心肌復極不均一性，血液中兒茶酚胺濃度、脂肪酸濃度異常升高，心肌自律收縮受阻而產生心律失常。胺碘酮是一種多通道阻斷劑，能夠表現出Ⅰ～Ⅳ類抗心律失常藥物的電生理作用，是臨床上ACS心律失常患者首選治療藥物[9-10]，但Ⅱ～Ⅲ度房室傳導阻滯、甲狀腺功能異常以及病態竇房結綜合征是胺碘酮使用的禁忌證[11]。對于不能耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者，選擇一種效用類似、安全性高的藥物成為研究的重點。

利多卡因是1B類抗心律失常藥物，作用于希-浦肯野纖維系統及心室肌細胞，能夠降低浦肯野纖維自律性，加速鉀離子外流，并且縮短動作電位時程，延長有效不應期，因此可以作為胺碘酮的替代品改善惡性心律失常的癥狀[12]。瑞舒伐他汀可通過結合三羥基三甲基戊二酰輔酶A還原酶，抑制酶還原活性而有效調節脂代謝，有助于血管內皮功能改善，減少心肌缺血損傷程度并對缺血心肌灌注，有效調節心肌肌膜生脂肪酸的成分和生化特性，促進跨膜離子通道的穩定性，發揮改善心肌傳導和興奮性作用，有效減少心律失常的發生[6]。兩種藥物發揮協同作用，可有效提高抗心律失常的臨床療效。

ACS患者普遍存在自主神經系統功能受損的情況。ACS患者發生心臟不良事件與迷走神經張力降低有關，當迷走神經張力下降導致對抗交感神經張力作用減弱，使交感神經活動處于明顯優勢，則會導致心肌電活動穩定性下降，從而增加折返性心室顫動、心動過速現象誘發急性心律失常[13-14]。HRV是評估心臟自主神經系統功能的有效指標。本研究結果顯示，治療后兩組HRV指標均明顯提高，且觀察組HRV改善程度優于對照組，表明聯合用藥在逆轉心臟自主神經系統功能障礙方面具有積極作用，可能與瑞舒伐他汀能夠調節心肌興奮性、改善心肌缺血等重要作用有關。張輝等[15]表示，瑞舒伐他汀能夠改善心肌血管內皮功能，調節心肌膜脂肪酸水平，穩定跨膜離子通道，通過抑制心肌興奮性和離子傳導效率來緩解心肌損傷，與本研究結論一致。

ACS伴急性心律失常患者神經內分泌過度激活，并且出現氧化應激和炎性反應的相互作用，再加上神經內分泌系統共同參與心律失常的發生和進展。CRP是冠狀動脈硬化患者冠狀動脈不良事件和預后的主要預測因素[16]，人們發現ACS急性心律失常患者體內巨噬細胞活化后會分泌大量TNF-α以及白細胞介素(IL)，誘導干細胞生成更多的CRP，而CRP與脂蛋白結合激活補體系統致使心肌細胞損傷[17-18]。已有研究認為，他汀類藥物具有降脂作用，并且抑制黏附因子并上調內皮一氧化氮(NO)的合成，降低超氧化物、γ干擾素、TNF-α等炎性因子的釋放[19]。許長青等[20]研究報道，應用瑞舒伐他汀治療急性腦梗死，可顯著降低血清炎癥細胞因子高遷移率組蛋白1、白介素等炎癥介質濃度，有助促進神經功能的恢復。蘭振和等[6]研究指出，舒伐他汀藥物可降低ACS合并心律失常患者炎癥因子水平。本研究結果顯示，兩組治療后炎性因子水平均明顯下降，觀察組CRP、TNF-α降幅顯著高于對照組，說明瑞舒伐他汀聯合利多卡因可更好地消除機體炎性因子，與上述研究結論一致。

氧自由基與心律失常發生密切相關[21-22]。活性氧(ROS)在心律失常中發揮巨大作用，ROS升高對心肌細胞內Na+電流的影響是導致急性心律失常的主要機制；此外氧化應激反應導致心肌動作電位傳導屏障發生折返，導致心律失常發生。SOD是一種可有效清除機體氧化自由基的抗氧化酶，能夠通過降低氧自由基水平來緩解心肌細胞和血管平滑肌損傷。MDA是生物體內自由基作用于脂質產生過氧化反應最終產物，同樣是反映機體氧自由基水平的重要指標之一。氧自由基會延長心肌電位時程，同時引起早期去極化，減慢心肌細胞去極化速度和降低其興奮性誘使急性心律失常發生[23]。本研究結果顯示治療后兩組SOD水平均明顯升高，而MDA水平則顯著下降，提示經治療后患者機體氧自由基水平明顯減少；觀察組兩項指標變化幅度更為明顯，可能是因為瑞舒伐他汀能夠提高抗氧化防御作用，提升自由基清除能力。

綜上所述，不耐受胺碘酮的ACS伴急性心律失常患者行利多卡因聯合瑞舒伐他汀治療能夠通過消除機體炎性因子、穩定心肌電位、調節HRV等相關作用機制，有效改善心律失常癥狀，提升治療效果。