美羅培南加氫反應體系的熱力學計算和分析

劉祖虎，胡興邦，陳善勇，李國祥，郭學鋒，張志炳，4

（1 南京大學化學化工學院，江蘇南京210023； 2 南京方淮化工科技有限公司，江蘇南京210023；3新鄉海濱藥業有限公司，河南新鄉453000； 4 南京延長反應技術研究院，江蘇南京210047）

引 言

美羅培南(meropenem，C17H25N3O5)[1]是一種廣譜、高效、安全的抗生素，也是治療新冠肺炎(COVID-19)的臨床藥物之一[2]，其化學結構復雜，具有6 個手性中心，合成路線長，收率低，生產成本高。美羅培南合成的關鍵步驟是保護美羅培南加氫脫保護基[3－4]。目前美羅培南加氫過程采用Pd/C 催化劑，催化劑在反應過程中失活嚴重[5]，極大地影響了生產成本。

目前國內外關于美羅培南的研究多集中在合成路徑、催化劑失活、抗菌機制和藥代動力學[6-14]，鮮有涉及工藝和反應器的討論。傳統的美羅培南加氫過程設計，基本沒有進行熱力學計算。然而要科學合理地設計高效反應器，必須具有充分的熱力學數據，尤其化學反應的熱效應和平衡常數是設計反應器和優化操作條件的重要依據。因此，本文采用基團貢獻法估算美羅培南加氫反應體系各組分的物性和熱力學參數，在此基礎上對該反應體系開展較詳細的熱力學分析。

1 美羅培南加氫反應過程

1.1 美羅培南加氫工藝

工業生產中的美羅培南加氫有兩種工藝：一鍋法和兩步法。一鍋法是將母核與側鏈先進行縮合反應，經洗滌、萃取得保護美羅培南溶液，不經提純直接加入催化劑進行脫保護基，省去了保護美羅培南分離的中間步驟。兩步法則先用母核和側鏈合成保護美羅培南，結晶提純后再加入催化劑進行加氫脫保護基[5]。

1.2 反應方程式

本文采用工業生產廣泛使用的母核和側鏈為原料，即母核采用PNB(p-nitrobenzyl，對硝基芐基)保護COOH-，側鏈采用PNZ(p-nitrobenzyloxycarbonyl，對硝基芐氧羰基)保護NH2-[15-16]。根據相關文獻[3,5,8-9]，采用一鍋法的美羅培南加氫反應過程可寫作式(1)：

用分子式表示為：

采用兩步法的美羅培南加氫反應過程可分別寫作式(2)和式(3)：

用分子式表示為：

用分子式表示為：

由上述反應式可看出，母核與側鏈縮合生成保護美羅培南和磷酸二苯酯，保護美羅培南加氫脫保護基PNZ 和PNB，生成美羅培南、對甲苯胺、CO2和H2O。

2 物性估算

2.1 物性估算方法的選擇

美羅培南加氫反應體系各組分的物性除H2(g)、H2O(l)和CO2(g)外，組分物性及熱力學數據無法完全通過手冊查詢，需進行物性估算。物性估算的方法主要有對比態法和基團貢獻法，由于無法查詢到組分的臨界參數，因此不能采用對比態法，只能用基團貢獻法。 基團貢獻法又分為Joback 法、Constantinous 法、Benson 法 等。Joback 法 基 團 劃 分簡單，但對基團間的相互作用考慮較少。Constantinous 法將基團分為一級基團和二級基團，二級基團反映一級基團之間的相互作用，比Joback法更精確。Benson 法多用于計算標準生成焓和標準摩爾熵，馬沛生基團貢獻法在計算沸點蒸發焓方面具有更高的精度[17]。基于以上方法各自的特點并經過試算，本文采用Joback 法來估算物性，采用Constantinous 法估算標準生成焓，采用Benson 法估算標準摩爾熵，采用馬沛生法估算沸點蒸發焓[17-21]。

美羅培南加氫反應體系組分的基團劃分參見附錄表A1。

由基團貢獻表示的Joback 性質函數如式(4)～式(10)[19]所示。

式中，Tm為大氣壓下的熔點，Δtm，k為基團貢獻值，Nk為該物質中的基團數。

式中，Tb為大氣壓下的沸點，Δtb，k為基團貢獻值，Nk為該物質中的基團數。

式中，Tc為臨界溫度，Δtc，k為基團貢獻值，Nk為該物質中的基團數。

式中，pc為臨界壓力，Natoms為分子中的原子總數，Δpc，k為基團貢獻值，Nk為該物質中的基團數。

式中，Vc為臨界體積，Δvc，k為基團貢獻值，Nk為該物質中的基團數。

由基團貢獻表示的Benson法性質函數如下[19]：

式中

Joback 法、Constantinous 法 和Benson 法 計 算 出的熱力學性質均為氣體性質，參考物性估算與熱力學研究文獻[22-29]，計算過程中，先通過各基團貢獻法計算理想氣體的性質，然后再通過熱力學變換，將氣體性質轉化為液體性質。氣體性質轉化為液體性質采用式(15)～式(17)。

ΔvH(T)的計算采用Watson 公式通過ΔvHb計算，Watson公式如式(17)所示。

式中，Tr=T/Tc，Tbr=Tb/Tc。

2.2 物性估算和計算結果

按照上述基團貢獻法得到的美羅培南加氫反應體系組分物性和熱力學參數估算結果如表1所示。

根據SciFinder?，美羅培南加氫反應體系部分物性參數和熱力學參數有少量實驗值和估算值，據此檢驗估算結果的準確性，結果如表2所示。

表2 中所有文獻實驗值/文獻估算值來自SciFinder?。由表2 可知，本文估算值和文獻值對小分子(對甲苯胺)符合較好，估算值和實驗值基本一致，對大分子(美羅培南)有一定的偏差，分析原因可能有兩方面：(1)物性估算方法考慮大分子內基團之間的相互影響不充分，基團貢獻值不能完全反映分子內基團相互作用；(2)大分子的文獻值也基本是估算值，本文物性估算方法與文獻估算方法不一致，造成一定偏差。本文估算值與文獻值的偏差均在10%以內，對于初步估算物性和反應的熱力學性質，進行基本的化學熱力學估算有一定的參考價值。

表2 部分已有文獻值與本文估算值的比較Table 2 Comparison between SciFinder value and the estimated value in this paper

表1 美羅培南加氫反應體系物性估算和計算結果Table 1 Estimated properties of meropenem hydrogenation system

美羅培南加氫反應體系的另外三種物質H2、H2O和CO2的物性通過查表可得[17]。

3 反應熱力學計算與分析

3.1 標準熱力學參數的計算與分析

化學反應的熱效應和化學平衡常數是設計反應裝置和選擇操作條件的重要依據，而標準摩爾反應Gibbs 自由能是判斷標準狀態下反應能否自發進行的判據。忽略反應體系組分溶解熱，不考慮反應體系組分飽和溶液濃度到標準態的Gibbs自由能[30]，只做近似計算，溶解的固體組分按理想溶液考慮，氣體組分按理想氣體考慮，針對反應式(1)～式(3)，反應的熱力學參數可利用式(18)～式(21)進行計算[17]：

基于式(18)～式(21)，得到標準狀態下美羅培南加氫反應體系的標準摩爾反應焓、標準摩爾熵變、標準摩爾反應Gibbs 自由能、標準平衡常數，如表3所示。

由表3 可知，標準狀態下美羅培南加氫反應體系的各反應均為放熱反應，且式(1)(總反應)和式(3)(加氫反應)放熱更強。各反應的標準摩爾反應Gibbs 自由能均小于零，標準狀態下均可自發進行，但式(2)(縮合反應)的標準摩爾反應Gibbs 自由能負值最小。式(1)(總反應)和式(3)(加氫反應)的平衡常數大，式(2)(縮合反應)的平衡常數相對較小。標準狀態下，三個反應的平衡常數均遠大于105。

表3 美羅培南加氫反應體系的標準摩爾反應焓、標準摩爾熵變、標準摩爾反應Gibbs自由能、標準平衡常數Table 3 Standard molar reaction enthalpy，standard molar entropy change，standard molar reaction Gibbs free energy and standard equilibrium constant of meropenem hydrogenation reaction

在物性估算和熱力學計算的過程中，曾嘗試采用不同估算方法計算各熱力學參數，以計算標準摩爾反應Gibbs 自由能的結果為例，采用不同估算方法獲得標準摩爾生成焓進而計算標準摩爾反應Gibbs自由能的結果如表4所示。

表4 采用不同基團估算法得出的標準摩爾反應Gibbs自由能Table 4 The standard molar Gibbs free energy variation obtained by different group estimation method

從表4 可以看出，各種基團貢獻法間得出的數值差異很大，尤其Joback 法和Benson 法，其對于計算反應二的標準摩爾反應Gibbs 自由能均大于零，且經進一步試算，在較寬廣的溫度范圍內，標準摩爾反應Gibbs 自由能均不能小于零，標準狀態下反應無法正向進行，這與實際情況是截然相反的。三種估算方法中，僅采用Constantinous 法計算出的反應二標準摩爾反應Gibbs 自由能小于零，故本文采用的是貼近事實的Constantinous法計算結果。

分析造成該種誤差的原因，Joback 法基團劃分簡單，未考慮基團間的相互作用，而美羅培南加氫反應體系涉及的物質化學結構復雜，尤其美羅培南、保護美羅培南和母核，基團之間相互作用影響大，造成基團的實際貢獻值與文獻值有較大偏差。Benson 法考慮了部分基團間的相互作用，但針對美羅培南加氫反應組分，其某幾個基團的貢獻值特別大(如PO—(3O)、OH—(P)、OH—(CO))，且數據來自1968 年和1969 年，其準確度有待進一步證實，這直接影響了標準摩爾反應Gibbs 自由能的值，針對美羅培南加氫反應體系個例存在較大誤差。Constantinous 法考慮了各基團間的相互作用，且數據發表于1994 年，數據新，故而相對精確。值得指出的是，Constantinous 法針對美羅培南加氫反應體系有較多的一級基團沒有貢獻值，這對于估算組分的單一熱力學性質會造成較大偏差，但是針對反應，由于缺失貢獻值的基團在反應前后都是存在的，經反應前后計算消減，彼此誤差會抵消一部分，這種計算應是相對可靠的。另外，根據經驗驗證[18]，在標準摩爾生成焓的估算方面，Constantinous 法確實好于Benson法和Joback法。

3.2 反應溫度對標準摩爾反應焓的影響

忽略反應體系組分溶解熱，可利用式(22)計算反應溫度對標準摩爾反應焓的影響[17]：

計算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應的焓變，具體結果如圖1所示。

圖1 溫度對美羅培南加氫標準摩爾反應焓的影響Fig.1 Effect of temperature on standard molar enthalpy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖1 可知，在273～323 K 區間，式(1)(總反應)和式(3)(加氫反應)隨著溫度的升高，標準摩爾反應焓逐漸減小，放熱量逐漸變小，由于是強放熱反應，降低溫度有利于反應進行，工業實際生產中加氫步驟均在常溫下進行，不進行升溫處理。在273～323 K 區間，式(2)(縮合反應)隨著溫度的升高，標準摩爾反應焓緩慢增加，放熱量增加。美羅培南加氫反應過程中，應著重考慮熱量的移出，使反應向著熱力學有利的方向進行。由于加氫反應是在大量溶劑存在條件下進行的，反應的放熱引起反應體系的溫升還要考慮溶劑的種類及溶劑用量。

3.3 反應溫度對標準摩爾反應Gibbs 自由能的影響

標準摩爾反應熵和標準摩爾反應Gibbs 自由能隨溫度的變化可按式(23)和式(24)進行計算：

計算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應的熵變，具體結果如圖2所示。

圖2 溫度對美羅培南加氫標準摩爾反應熵的影響Fig.2 Effect of temperature on standard molar entropy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖2 可知，在273～323 K 區間，式(1)(總反應)和式(3)(加氫反應)是熵減過程，隨溫度升高，熵變值減小。在273～323 K 區間，式(2)(縮合反應)是熵增過程，且隨著溫度的升高，熵增量緩慢降低。

計算不同溫度下(273～323 K)美羅培南加氫各反應的標準摩爾反應Gibbs自由能，具體結果如圖3所示。

圖3 溫度對美羅培南加氫標準摩爾反應Gibbs自由能的影響Fig.3 Effect of temperature on standard molar Gibbs free energy change of meropenem hydrogenation reaction

由圖3可知，在273～323 K區間，美羅培南加氫反應體系各反應的標準摩爾反應Gibbs 自由能都是小于零的，標準狀態下可自發進行。但式(2)(縮合反應)的標準摩爾反應Gibbs 自由能遠小于式(3)(加氫反應)。

3.4 反應溫度對標準平衡常數的影響

反應標準平衡常數隨溫度的變化可按式(25)進行計算

計算標準狀態下，不同溫度(273～323 K)美羅培南加氫各反應的標準平衡常數，具體結果如表5所示。

表5 美羅培南加氫反應體系不同溫度下的標準平衡常數Table 5 Standard equilibrium constant of meropenem hydrogenation reaction at different temperature

由表5 可知，美羅培南加氫反應體系各反應的標準平衡常數隨溫度的升高都是逐漸降低的，高溫不利于反應的進行，且反應都是放熱的，因此要獲得較高的反應效率，需在低溫下進行。但是工業上產生低溫需要付出能量的消耗，需根據能量核算綜合確定反應溫度。事實上，式(3)(加氫反應)標準平衡常數更大，可在常溫下進行，式(2)(縮合反應)標準平衡常數相對較小，可在一定的低溫條件(比如263 K左右)進行，這與工業實踐是基本吻合的[9]。

在實際生產中，為促進式(2)(縮合反應)的進行，及時移出產物或者將產物消耗掉是有利的。因此，從熱力學角度，一鍋法優于兩步法，如果改進一鍋法在縮合的同時進行加氫反應，一方面利用縮合過程的低溫環境，提高加氫反應的平衡常數，另一方面，加氫反應消耗縮合反應的產物，使縮合反應更進一步向著正反應方向進行，提高轉化率。

3.5 根據熱力學分析結果對美羅培南加氫反應體系構建的展望

催化劑的選擇不能改變反應的熱力學，但是可以改變反應的操作條件，使得反應向著熱力學有利的方向進行。根據上述熱力學分析，美羅培南加氫反應體系中縮合反應是反應體系的相對短板。單從熱力學角度分析，一鍋法是優于兩步法的，一方面氫氣的存在可能改變反應的路徑，一方面縮合產生的保護美羅培南被消耗，可促進縮合反應向正反應方向進行。但是現實生產中采用兩步法居多，因為一鍋法更容易造成催化劑的失活。將包圍型Ni@GC(surrounded catalysts)[31]催化劑配合新型微界面強化反應器[32]，在抗中毒性更優、宏觀反應速率提高的情況下可望極大地促進包括美羅培南加氫在內的精細化學品加氫反應技術升級。目前這方面的相關實驗和研究正在進行中，并初步顯示出良好效果。

4 結 論

（1）在缺少熱力學數據的情況下，采用Joback法估算美羅培南加氫體系組分的物性，采用Constantinous法估算標準摩爾生成焓，采用Benson法估算標準摩爾熵，采用馬沛生基團貢獻法和Watson公式獲得汽化焓，對標準狀態下反應熱力學數據進行了計算，分析了標準摩爾反應焓、標準摩爾反應Gibbs自由能和標準平衡常數隨溫度的變化規律。

（2）美羅培南加氫反應是放熱反應，且放熱量大，需注意反應過程熱量的移出，降低操作溫度有利于反應向熱力學有利的方向進行。

（3）根據各反應的標準摩爾反應Gibbs 自由能和標準平衡常數，加氫反應是最容易進行的，縮合反應的標準平衡常數遠小于加氫反應，需著重考慮采用降低操作溫度，及時移出反應產物等方式推動縮合反應向著與加氫反應標準平衡常數相匹配的方向進行。從熱力學角度，一鍋法優于兩步法，但需要解決一鍋法催化劑中毒的問題。