拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒血脂指標(biāo)及血清BDNF、NSE、S100β水平的影響

李 蕊

（徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院兒科，江蘇 徐州 221006）

小兒癲癇是兒童常見的神經(jīng)系統(tǒng)綜合征，是由突發(fā)性和短暫性腦功能障礙引起的痙攣性發(fā)作疾病，病因分為原發(fā)性和繼發(fā)性，主要由兒童神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不全和大腦皮層異常放電過多引起，臨床表現(xiàn)為反復(fù)肌肉抽搐、意識(shí)和情緒異常等[1]。丙戊酸鈉是一種不含氮的廣譜抗癲癇藥，具備抗驚厥、抗癲癇等作用，但單一應(yīng)用丙戊酸鈉對(duì)部分難治性患兒的疾病控制效果不佳，并且大劑量的使用會(huì)導(dǎo)致患兒肝功能損害[2]。拉莫三嗪為一種新型抗癲癇藥物，可抑制戊四氮與電刺激導(dǎo)致的驚厥，有效對(duì)抗簡單部分性發(fā)作、復(fù)雜部分性發(fā)作以及繼發(fā)性全身僵直陣攣性發(fā)作。近年來隨著對(duì)癲癇疾病的臨床研究持續(xù)深入，有報(bào)道指出，拉莫三嗪聯(lián)合用藥在癲癇患兒中的治療效果更優(yōu)[3]。本研究旨在探討拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉對(duì)癲癇患兒血脂指標(biāo)及血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（BDNF）、神經(jīng)元特異性烯醇化酶（NSE）、星形細(xì)胞鈣結(jié)合蛋白（S100β）水平的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性分析2016年1月至2019年12月徐州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院收治的80例癲癇患兒的臨床資料，依據(jù)用藥方案分為單一組（40例）與聯(lián)合組（40例）。單一組中男患兒21例，女患兒19例；年齡7個(gè)月 ～14歲，平均（6.31±0.30）歲；病程3周 ～5年，平均（2.20±0.32）年。聯(lián)合組中男患兒22例，女患兒18例；年齡6個(gè)月～14歲，平均（6.21±0.30）歲；病程3周 ～6年，平均（2.11±0.40）年。兩組患兒一般資料經(jīng)對(duì)比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），組間具有可比性。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《小兒癲癇的診斷》[4]中的相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)者；有過2次或2次以上發(fā)作史者；臨床資料完整者等。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并嚴(yán)重心功能障礙者；合并惡性腫瘤者；合并嚴(yán)重凝血功能障礙者等。本研究經(jīng)院內(nèi)醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法 單一組患兒口服丙戊酸鈉口服液[ 賽諾菲(杭州)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20041435，規(guī)格：300 mL∶12 g]治療，5 mg/（kg·次），2 次 /d，之后每 1～2 周逐步增加劑量至30 mg/（kg·次）。聯(lián)合組患兒在單一組治療的基礎(chǔ)上聯(lián)合拉莫三嗪片（GlaxoSmithKline Pharmaceuticals S.A，注冊證號(hào)J20130026，規(guī)格：25 mg/片）口服治療，初始劑量為12.5 mg/次，1次/d，以每周12.5 mg的劑量進(jìn)行遞增，最大劑量為100～200 mg/d。兩組患兒均治療3個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) ①比較兩組患兒治療后臨床療效、癲癇樣放電減少率。參照《臨床診療指南·小兒內(nèi)科分冊》[5]中的相關(guān)療效判斷標(biāo)準(zhǔn)，顯效：患兒的癲癇發(fā)作頻率下降≥ 75%；有效：患兒的癲癇發(fā)作頻率下降50～74%；無效：患兒的癲癇發(fā)作頻率下降不足50%。總有效率=（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。根據(jù)腦電圖記錄兩組患兒癲癇樣放電減少例數(shù)，并計(jì)算減少率，減少率=減少例數(shù)/總例數(shù)×100%。②統(tǒng)計(jì)并比較兩組患兒治療前后癲癇發(fā)作頻率與平均持續(xù)時(shí)間。③比較兩組患兒血清總膽固醇（TC）、三酰甘油（TG）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）水平。分別于治療前后抽取兩組患兒靜脈血5 mL，離心處理（3 000 r/min轉(zhuǎn)速離心 10 min），采用全自動(dòng)生化分析儀檢測。④比較兩組患兒治療前后血清BDNF、NSE、S100β水平，血液采集與血清制備方法同③，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測。⑤記錄兩組患兒食欲減退、脫發(fā)、肢體酸痛、肝腎功能損傷以及多動(dòng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況，并計(jì)算不良反應(yīng)總發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 23.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用()描述，行t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用[例(%)]描述，行χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效、癲癇樣放電減少率 聯(lián)合組患兒臨床總有效率與癲癇樣放電減少率分別為97.50%、95.00%，顯著高于單一組的80.00%、75.00%，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 1。

表1 兩組患兒臨床療效、癲癇樣放電減少率比較[ 例(%)]

2.2 癲癇發(fā)作情況 與治療前比，治療后兩組患兒癲癇發(fā)作頻率均顯著降低，聯(lián)合組顯著低于單一組，兩組患兒發(fā)作持續(xù)時(shí)間均顯著縮短，聯(lián)合組顯著短于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表2。

表2 兩組患兒癲癇發(fā)作情況比較()

表2 兩組患兒癲癇發(fā)作情況比較()

注：與治療前比，*P＜0.05。

組別 例數(shù) 發(fā)作頻率(次/月) 持續(xù)時(shí)間(min/次)治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 40 7.16±3.26 2.01±0.25* 8.19±3.06 1.26±0.32*單一組 40 7.19±3.52 5.13±1.05* 8.17±3.09 4.89±1.16*t值 0.040 18.282 0.029 19.079 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05

2.3 血脂指標(biāo) 與治療前比，治療后兩組患兒血清TC、TG、LDL水平均顯著降低，聯(lián)合組顯著低于單一組，兩組患兒血清HDL水平均顯著升高，聯(lián)合組顯著高于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表3。

表3 兩組患兒血脂指標(biāo)比較(, mmol/L)

表3 兩組患兒血脂指標(biāo)比較(, mmol/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。TC：總膽固醇；TG：三酰甘油；LDL：低密度脂蛋白；HDL：高密度脂蛋白。

TC TG LDL HDL治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 40 5.72±0.61 3.61±0.55* 1.91±0.50 1.11±0.32* 3.56±0.40 2.00±0.39* 1.18±0.52 1.65±0.42*單一組 40 5.70±0.63 4.21±0.65* 1.90±0.49 1.40±0.43* 3.58±0.39 2.31±0.52* 1.19±0.50 1.43±0.49*t值 0.144 4.457 0.090 3.422 0.226 3.016 0.088 2.156 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

2.4 血清BDNF、NSE、S100β水平 與治療前比，治療后兩組患兒血清BDNF水平均顯著升高，聯(lián)合組顯著高于單一組，兩組患兒血清NSE、S100β水平均顯著降低，聯(lián)合組顯著低于單一組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見表 4。

表4 兩組患兒血清BDNF、NSE、S100β水平比較( , μg/L)

表4 兩組患兒血清BDNF、NSE、S100β水平比較( , μg/L)

注：與治療前比，*P＜0.05。BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；NSE：神經(jīng)元特異性烯醇化酶；S100β：星形細(xì)胞鈣結(jié)合蛋白。

BDNF NSE S100β治療前 治療后 治療前 治療后 治療前 治療后聯(lián)合組 40 6.35±2.09 9.41±3.29* 25.19±4.09 9.16±1.20* 0.94±0.23 0.46±0.16*單一組 40 6.36±2.08 6.50±2.39 25.17±4.11 13.96±2.36* 0.95±0.22 0.67±0.25*t值 0.021 4.526 0.022 11.466 0.199 4.475 P值 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05 ＞ 0.05 ＜ 0.05組別 例數(shù)

2.5 不良反應(yīng) 治療后聯(lián)合組患兒食欲減退2例，皮疹1例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為7.50%(3/40)；單一組患兒頭痛1例，食欲減退1例，惡心2例，不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%(4/40)，兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.157，P＞0.05）。

3 討論

癲癇是以患兒神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂為主要表現(xiàn)的慢性疾病，癲癇病因、發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，多數(shù)是由于患兒大腦神經(jīng)元發(fā)生異常放電導(dǎo)致大腦出現(xiàn)短暫性功能障礙，癲癇對(duì)患兒腦部造成的損傷十分嚴(yán)重，并且發(fā)病形式往往復(fù)雜且多樣[6]。丙戊酸鈉屬于常用的非鎮(zhèn)定性抗癲癇藥物，能夠輕易透過患兒的血腦積液屏障，對(duì)γ氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶與丁醛酸脫氫酶的形成起到抑制作用，并且還可促使谷氨酸脫氫酶有效活化，可發(fā)揮良好的抗驚厥效果，但其單一使用療效不佳[7]。

拉莫三嗪屬三氮苯化合物，并且具備一定的抗葉酸活性，可在肝臟代謝后將活性產(chǎn)物通過腎臟排出體外，其還對(duì)電壓敏感性鈉通道形成良好的阻滯作用，促使細(xì)胞膜恢復(fù)穩(wěn)定，同時(shí)能夠?qū)劝彼岬认嚓P(guān)興奮神經(jīng)介質(zhì)的大量釋放形成抑制，也可對(duì)額前皮質(zhì)與皮質(zhì)運(yùn)動(dòng)環(huán)路等形成良好的抑制效果，并且可對(duì)邊緣系統(tǒng)發(fā)揮一定的促進(jìn)作用[8]。有研究顯示，血清TC、TG、LDL、HDL均為檢測患兒血脂水平的標(biāo)志物，癲癇患兒長期處于高血脂的狀態(tài)，極易引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化與冠心病的發(fā)生，拉莫三嗪可通過增加膽酸中膽固醇轉(zhuǎn)化水平，提升膽酸的排除，減少脂肪堆積[9]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組患兒臨床療效、癲癇樣放電減少率、血清HDL水平均高于單一組，癲癇發(fā)作頻率、血清TC、TG、LDL水平均低于單一組，發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于單一組，兩組患兒不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效改善癲癇患兒的癲癇發(fā)作情況，提高治療療效，降低血脂指標(biāo)，安全性好。

BDNF是癲癇疾病發(fā)生中的重要參與因子，癲癇發(fā)作時(shí)血清BDNF水平降低，使得患兒出現(xiàn)持續(xù)興奮狀態(tài)；NSE屬于神經(jīng)元受損后的特異性標(biāo)志物，當(dāng)機(jī)體處在癲癇狀態(tài)下，由于神經(jīng)細(xì)胞不同程度損傷，其大量釋放到腦脊液當(dāng)中；S100β是一種酸性鈣結(jié)合蛋白，在膠質(zhì)細(xì)胞中有較高的檢出率，當(dāng)機(jī)體處于癲癇階段時(shí)，其水平會(huì)顯著升高，從而促進(jìn)神經(jīng)元放電活動(dòng)的改變，引起神經(jīng)損傷。拉莫三嗪的應(yīng)用中可阻斷BDNF的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，對(duì)興奮性氨基酸等物質(zhì)的釋放有抑制作用，阻滯神經(jīng)元異常放電帶來的機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)，還可縮短海馬區(qū)、皮層興奮放電時(shí)間，對(duì)于癲癇持續(xù)狀態(tài)造成的神經(jīng)元受損具有一定的保護(hù)作用[10]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患兒血清BDNF水平高于單一組，血清NSE、S100β水平低于單一組，提示拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效保護(hù)癲癇患兒腦神經(jīng)功能。

綜上，拉莫三嗪聯(lián)合丙戊酸鈉可有效改善癲癇患兒的癲癇發(fā)作情況，提高治療療效，降低血脂指標(biāo)，保護(hù)腦神經(jīng)功能，且不會(huì)增加不良反應(yīng)，值得在兒童癲癇的治療中加以應(yīng)用并推廣。