預后營養指數對肝泡型包蟲病患者預后的預測價值

陳小彬，袁加琪，許召君，樊海寧,2，侯立朝,2，王海久,2，周 瀛,2，陳鵬杰，王志鑫,2

1 青海大學附屬醫院 a.肝膽胰外科，b.胃腸外科，西寧 810001； 2 青海省包蟲病重點實驗室，西寧 810001

包蟲病是由棘球絳蟲的幼蟲寄生于人體引起的一類以人為中間宿主的人獸共患寄生蟲病，主要分為囊型包蟲病和泡型包蟲病兩大類，約70%發生于肝臟，20%發生于肺部[1-3]。肝泡型包蟲病的發病率較囊型包蟲病稍低，但因其類似于惡性腫瘤樣的生長特點，對人體的致病性強、致死率高。目前，肝包蟲病的治療方法以外科治療為主，輔以化療等綜合治療，但因包蟲病的生長較為緩慢且早期癥狀不明顯，大多數患者錯過最佳治療階段，從而導致手術效果不佳且預后差。因此，探索有效預測肝泡型包蟲病患者的預后指標并且制訂個體化治療方案至關重要。預后營養指數(prognostic nutritional index，PNI)由Buzby等[4]于1980年首次提出，常被用于評估患者術前營養狀況和免疫功能[5-7]。近年來，其也被用作癌癥患者的臨床預后評估[8-9]。但關于PNI與肝泡型包蟲病預后的關系研究較少，因此，本研究通過研究PNI與肝泡型包蟲病的關系及患者預后相關影響因素，旨在為肝泡型包蟲病的臨床診斷和治療提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 回顧性分析2015年1月—2018年12月青海大學附屬醫院肝膽胰外科手術治療的242例肝泡型包蟲病患者的臨床資料。手術方式包括肝包蟲根治術、姑息性手術治療。納入標準：(1)術前經B超、CT或MRI等影像學檢查診斷為肝泡型包蟲病；(2)術前無針對性應用阿苯達唑類抗蟲藥治療；(3)無嚴重合并癥，能耐受手術治療；(4)術前肝功能Child-Pugh分級為A或B級者。排除標準：(1)合并肝硬化、肝臟腫瘤患者；(2)拒絕手術治療者；(3)病歷資料缺失或失訪患者。

1.2 分析方法 收集患者術前1周血常規及肝功能結果，計算PNI，PNI=Alb(g/L)+5×外周血淋巴細胞計數(×109/L)。根據患者PNI最佳臨界值分為高PNI組和低PNI組。

1.3 隨訪 通過查閱門診病例、電話等方式進行隨訪，3～6個月隨訪1次。隨訪內容包括體格檢查、肝泡型包蟲有無復發及復發的時間、死亡患者死亡的時間及原因。總生存期定義為從手術日期到包蟲病相關死亡或隨訪截止時間，隨訪截止時間為2020年5月或患者死亡。

1.4 倫理學審查 本研究方案經由青海大學附屬醫院倫理委員會審批，批號：PSL2018006，并取得所有受試者本人或家屬的知情同意。

1.5 統計學方法 采用SPSS 22.0統計軟件進行數據分析。計數資料兩組間比較采用χ2檢驗。PNI的cut-off值通過X-Tile(Yale University, New Haven, CT, USA)確定[10]。Kaplan-Meier法繪制生存曲線，組間差異比較采用log-rank檢驗。采用Cox回歸模型進行單因素和多因素分析，并計算風險比(HR)及對應的95%CI。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 242例患者中男96例(39.7%)，女146例(60.3%)，年齡11.0～67.0歲，平均(36.6±11.7)歲。242例患者術后均順利出院，無死亡患者。所有患者中接受肝泡型包蟲病根治術治療187例(77.3%)，接受姑息性治療55例(22.7%)。患者中位隨訪時間45個月，隨訪結束時，死亡70例(28.9%)，存活172例(71.1%)。

2.2 PNI與肝泡型包蟲病患者臨床病理因素的關系 PNI的臨界值為32.4(圖1)，PNI≤32.4為低PNI組(n=26)，PNI>32.4為高PNI組(n=216)。PNI與治療方式、術中出血量、包蟲分期、病灶數、Child-Pugh分級、AST、TBil、Alb、ALP、PT、淋巴細胞計數均有關(P值均<0.05)(表1)。

注：a，二維生存風險偽彩圖；b，頻數分布直方圖;c,分段后生存曲線。

表1 PNI與肝泡型包蟲病患者臨床病理因素的關系

2.3 PNI與肝泡型包蟲病患者總生存期的關系 高PNI組患者平均生存時間為51.355個月(95%CI：49.044～53.666)，低PNI組患者平均生存時間為33.783個月(95%CI：26.450～51.355)。低PNI組1、3、5年生存率分別為92.1%、30.5%、20.3%，高PNI組分別為95.7%、79.5%、56.9%，高PNI組患者生存率優于低PNI組(χ2=24.626，P<0.001)(圖2)。

圖2 兩組肝泡型包蟲病患者術后總體生存曲線

2.4 Cox回歸分析 單因素分析結果顯示，治療方式、術中出血量、包蟲分期、PNI、Child-Pugh分級、并發癥、ALP、PT、中性粒細胞及血小板計數均是影響肝泡型包蟲病患者預后的因素(P值均<0.05)。將以上因素納入多因素Cox回歸模型，結果顯示，治療方式、術中出血量、PNI、并發癥、中性粒細胞是影響肝泡型包蟲病患者預后的獨立危險因素(P值均<0.05)(表2)。

表2 影響肝泡型包蟲患者生存的單因素及多因素分析

3 討論

近年來，相關研究表明，營養狀態和免疫功能在腫瘤的發生發展過程中扮演著重要的角色，患者營養狀況、免疫功能與治療的選擇以及生存質量存在一定的關聯，因此監測機體營養、免疫狀態對療效和預后具有一定的指導意義[11]。PNI主要通過血清Alb以及外周血淋巴細胞計數計算獲得，可綜合反映患者的營養狀態和免疫狀態[12-13]。Flavill等[14]首次提出其在胃腸道腫瘤患者的術前營養、免疫功能以及手術風險評估中的作用。最近的研究[15-18]表明，PNI與結直腸癌、肝細胞癌、食管癌等預后密切相關。

傳統制定臨界值的途徑包括查找相關參考文獻、指南共識或ROC曲線等，而X-Tile雖然類似于ROC曲線，但其考慮了時間因素(一般關于預后的研究都需考慮患者的生存時間)，且可以直觀地計算出最佳截點，從而更可能得出陽性結果(統計學差異)。本研究中，通過X-Tile軟件尋找PNI的臨界值為32.4，并以此數值為界分析PNI與肝泡型包蟲病患者預后的關系，發現PNI可作為預后評估指標。雖然這與之前研究報道的cut-off值不一樣，但是此cut-off值比較可靠，且考慮了患者的生存時間。

通過分析PNI與肝泡型包蟲病患者總生存期的關系，結果提示術前低水平PNI的肝泡型包蟲病患者生存期明顯縮短，5年生存率顯著低于高PNI組(P<0.001)。PNI影響肝泡型包蟲病患者預后可能包括以下幾個方面：(1)肝臟是合成Alb的主要場所，同時其作為血漿蛋白的主要成分，是人體內一種重要物質，可以反映患者營養狀況，是患者預后的獨立影響因素，同時也是一種解毒劑和轉運蛋白，已被廣泛應用于評估疾病進展和預測患者生存情況[19]。肝泡型包蟲患者血清中高表達的IL-1、IL-6以及TNFα可抑制Alb的合成，這也導致了低Alb血癥[20]。(2)淋巴細胞在機體免疫監測和免疫介導中發揮重要的作用，患者剛開始感染包蟲時，淋巴細胞可以誘導相關細胞因子的分泌以及參與機體免疫系統殺傷棘球蚴絳蟲，并抑制蟲體的生長和遠處轉移，隨后肝包蟲可通過分泌抗原及利用表面分子，誘導肝臟特異性CD4+和CD8+效應T淋巴細胞表面的PD-1表達升高，并通過PD-1/PD-L1通路使T淋巴細胞數目減少，抑制增殖能力及細胞因子的分泌(如IL-2、IFNγ、IL-10)，從而導致肝泡蚴的免疫逃逸，使其得以在機體內長期生存[21]，淋巴細胞減少代表著宿主的免疫抑制狀態，可導致不良預后。因此，結合二者的PNI可同時反映肝泡型包蟲病患者免疫和營養狀況，這些均可能是低水平PNI肝泡型包蟲病患者預后不良的主要原因。本研究結果顯示，治療方式、術中出血量、PNI、并發癥、中性粒細胞是影響肝泡型包蟲病患者預后的獨立危險因素，而包蟲分期、Child-Pugh分級、ALP、PT不是肝泡型包蟲病的獨立預后因素，但仍然能夠作為預測患者生存時間的重要參考指標。

綜上所述，PNI作為一種新的、準確的、客觀的生物預測標志物，因其具備簡單、便于計算、通用性、無創性、廉價等優勢，有望成為評估肝泡型包蟲病患者預后的評估指標。

利益沖突聲明：本研究不存在研究者、倫理委員會成員、受試者監護人以及與公開研究成果有關的利益沖突。

作者貢獻聲明：陳小彬負責課題設計、資料分析及撰寫論文；袁加琪、許召君參與收集數據及修改論文；王志鑫、侯立朝、樊海寧、王海久、周瀛、陳鵬杰負責擬定寫作思路，指導撰寫文章并最后定稿。