實時三維超聲心動圖評估高劑量蒽環類藥物化療后左心室形態及收縮同步性的臨床研究：5年回顧性隨訪

陳佳慧，張楚婕，沈毅輝，張群嶺，程蕾蕾*

1.復旦大學附屬中山醫院心內科，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院心臟超聲診斷科，上海 200032 3.上海市心血管病研究所，上海 200032 4.上海市影像醫學研究所，上海 200032 5.復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科，上海 200032

蒽環類藥物心臟毒性導致的癥狀多樣，出現時間也各不相同，因此監測化療結束后的遲發藥物不良反應很有挑戰性[1]。經胸超聲心動圖檢查被廣泛用于評估蒽環類藥物的潛在不良反應[2-3]，但二維(2D)超聲心動圖和斑點追蹤(speckle-tracking imaging, STI)對心臟功能的細微變化反映不夠全面。

實時三維超聲心動圖(real-time three-dimensional echocardiography, RT-3DE)重建圖像提供的信息優于2D法，無需事先將左室假設為某種規則幾何體，便可直接精確測量左室容積、心輸出量及射血分數，提高了超聲診斷的準確性與可靠性。當2D超聲心動圖指標及STI指標不夠靈敏時，可使用三維(3D)應變指標監測心臟形態及收縮同步性的變化。本研究旨在采用RT-3DE測定高、低劑量蒽環類藥物治療對長期生存的淋巴瘤患者心臟收縮功能和收縮不同步的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2009年3月31日至2013年10月23日在復旦大學附屬腫瘤醫院腫瘤內科接受以蒽環類藥物為主的化療方案治療的彌漫大B細胞淋巴瘤(diffuse large B-cell non-Hodgkin lymphoma，DLBCL)患者20例。自完整化療周期結束起至2019年11月25日，20例DLBCL患者納入研究，設為病例組，其中55%為男性，平均年齡(57±14)歲，平均化療年限為(4.8±1.0)年(4～7年)，隨訪期間未出現嚴重的、與心臟相關的臨床癥狀。隨機選擇2018年2月在復旦大學附屬中山醫院進行年度體檢的36名健康者為對照組，其均無心臟疾病、頸動脈超聲檢查異常、24 h 動態心電圖異常、超聲心動圖異常；55%為男性，平均年齡(52±15)歲，年齡和性別與病例組匹配。

納入標準：(1)年齡>18歲；(2)診斷為DLBCL；(3)完成R-CHOP方案化療；(4)進行超聲心動圖檢查時，淋巴瘤處于緩解期。排除標準：(1)化療前存在嚴重心血管疾病病史;(2)治療DLBCL前接受過蒽環類藥物治療；(3)接受過心臟區域放療；(4)合并其他部位的惡性腫瘤。本研究經復旦大學附屬腫瘤醫院倫理委員會(1212117-6)和復旦大學附屬中山醫院倫理委員會批準(2011-117)；所有患者均知情并簽署知情同意書。

1.2 蒽環類藥物為基礎的化療方案 以蒽環類藥物為基礎、多種化療藥物聯合的R-CHOP方案是治療DLBCL的一線治療方案。病例組患者均接受過6或8周期的R-CHOP化療：環磷酰胺 750 mg/m2，長春新堿 1.4 mg/m2(最大劑量為2 mg/m2)，表柔比星 50～70 mg/m2，潑尼松 100 mg/m2(第1～5天)，利妥昔單抗375 mg/m2。根據歐洲心臟病學會(European Society of Cardiology, ESC)指南[3]，以蒽環類藥物>360 mg/m2為高劑量、蒽環類藥物≤360 mg/m2為低劑量，將病例組分為高劑量組(n=15)和低劑量組(n=5)。

1.3 超聲心動圖檢查 對所有研究對象進行2D和3D超聲心動圖檢查。采用配備S5-1(1～5 MHz)探頭的IE33超聲診斷儀(Philips Medical Systems, Andover WA, 美國)采集2D心超圖像；使用X3-1(1～3 MHz)矩陣陣列傳感器采集3D超聲心動圖圖像。標準2D和3D超聲心動圖圖像采集過程嚴格按照美國超聲心動圖學會(American Society of Echocardiography, ASE)指南[4]進行。圖像采集及分析者對所有研究對象的用藥方案及臨床資料保持雙盲。每個受試者至少獲取3個數據集并離線存儲，選擇質量最高的數據集進行分析。

1.4 STI的離線分析

1.4.1 2D-STI 2D-STI數據分析采用QLab工作站(10.3.1，Philips Healthcare，美國)。左室整體縱向應變(global longitudinal strain, GLS)通過計算心尖四腔心、三腔心及兩腔心切面各縱向應變平均值而獲得。左心室(左室)整體圓周應變(global circumferential strain, GCS)通過計算胸骨旁左室短軸二尖瓣水平、腱索水平及心尖水平各環向應變平均值而獲得。

1.4.2 3D-STI 3D-STI數據分析采用TomTec工作站(4.6.0.411, Tomtec Imaging Systems GMBH, 德國)4D LV分析插件。選取3個長軸參考切面(心尖四腔、兩腔和三腔心切面)，確定二尖瓣環位置、半自動描記心內膜后，軟件自動分析得出左室LVEF、舒張末期容積(end-diastolic volume, EDV)、收縮末期容積(end-systolic volume, ESV)、GLS、GCS、扭轉及扭轉力矩等參數。

1.4.3 3D左室收縮不同步指數(3D-systolic dyssynchrony index, 3D-SDI) 采用QLab (Philips Healthcare, 美國)計算3D-SDI，用從QRS波開始到左室收縮期最小容積時間(Tmsv)的標準差(standard deviation, SD)表示，反映左室整體非同步化運動，可從16節段(基底段及中間段各6節段、心尖段4節段)、12節段(基底段及中間段各6節段)或6節段(基底段6節段)中獲得這一參數。除Tmsv-SD指數外，軟件可自動計算出左室16、12、6節段Tmsv的最大差值(maximal difference, Tmsv-Dif)，分別為Tmsv16-Dif、Tmsv12-Dif、Tmsv6-Dif。計算Tmsv-SD及Tmsv-Dif所占心動周期的百分率，分別為Tmsv16-SD%、Tmsv12-SD%、Tmsv6-SD%、Tmsv16-Dif%、Tmsv12-Dif%、Tmsv6-Dif%。

1.5 觀察者之間和觀察者內的差異 通過計算2個觀察者測量值之間的差異來評估觀察者之間的可重復性。通過計算同一觀察者的原始讀數和重復讀數的差異來分析觀察者自身的可重復性。

2 結 果

2.1 病例組與對照組相關參數比較 結果(表1)顯示：病例組患者的心率明顯低于對照組(P=0.02)，但仍在正常范圍內。病例組2D超聲心動圖及2D-STI測得的左室功能參數與對照組差異無統計學意義。病例組和對照組3D-STI參數LVEF、EDV、GLS、GCS差異有統計學意義(P<0.05)。病例組16、12、6節段的Tmsv-SD%、Tmsv-Dif%均明顯大于對照組(P<0.01)。

2.2 高劑量組與低劑量組3D-STI和3D-SDI參數比較 高劑量組15例患者累計接觸(529.6±48.5) mg/m2蒽環類藥物，低劑量組5例患者累計接觸(338.2±11.3) mg/m2蒽環類藥物。結果(表2)顯示：應用3D-STI時，高劑量組GCS低于低劑量組(P=0.04)；兩組LVEF、EDV、GLS差異無統計學意義。高劑量組Tmsv16-Dif%大于低劑量組(P=0.02)；其他3D-SDI參數在高劑量組與低劑量組之間差異無統計學意義。

表1 病例組和對照組患者的基本信息和超聲心動圖參數比較

表2 高、低劑量組3D-STI和3D-SDI參數比較

2.3 典型對象RT-3DE分析 圖1A顯示對照組1名健康者16個左室節段的同步收縮情況。左室各節段幾乎在同一時間點達到最小收縮體積，體積曲線形態像扎著一根皮筋的馬尾辮，起伏整齊、到最小收縮體積的時間較短，表明室壁收縮同步性好。

圖1B顯示病例組1例患者16個左室心肌節段的非同步收縮情況，各節段達最小收縮體積時間差異大，且達最小收縮體積的時間較長，表現為Tmsv明顯離散的不同步模式，表明室壁收縮同步性差。

圖1 對照組(A)和病例組(B)典型對象左室16節段體積-時間變化曲線圖

2.4 觀察者內和觀察者間3D-SDI測量可重復性檢測 結果(圖2)顯示：Tmsv16-SD%、Tmsv12-SD%、Tmsv6-SD%在觀察者內的ICC分別為0.97、0.98、0.98，在觀察者間的ICC值為0.95、0.98、0.96。

圖2 觀察者內和觀察者間16、12和6個節段Tmsv-SD%測量可重復性的Bland-Altman分析結果

3 討 論

3.1 3D-STI 隨著人類壽命的延長及抗腫瘤治療技術的革新，化療藥物引發的心臟毒性是年長的腫瘤長期存活患者不容忽視的問題。尤其當化療藥物導致的心臟不良反應與老年患者心血管功能不可逆的退行性變化疊加時，常使問題更加棘手。在所有導致心臟毒性的化療藥物中，蒽環類藥物與多種心血管疾病的關系最為密切[5]。目前，較多證據[6-7]顯示，3D-STI可用于監測接受化療患者的亞臨床心肌功能障礙，該方法具有非切面相關性、可重復性、同一組計算多種分量的優點。然而，因目前尚缺乏大型臨床研究支持，3D-STI尚未在臨床中常規使用。本研究中，雖然病例組患者左室GLS與GCS較對照組顯著下降，可在一定程度上評估心臟收縮功能障礙，但在區別高劑量與低劑量蒽環類藥物對心臟長期影響的差異性方面敏感性欠佳。而RT-3DE衍生的3D-SDI發現，高劑量組患者表現出明顯的心功能損傷。

缺血和非缺血性心臟損傷會引起心室的大小、形態和功能的異常。發生充血性心力衰竭后，心室不良重塑可表現為心腔內徑、容積及每搏輸出量減小[8]。本研究發現，腫瘤長期生存者3D-EDV較健康對照顯著減小；常規2D左室舒張功能參數無明顯變化。3D超聲心動圖克服了2D超聲心動圖依賴于幾何假設、角度依賴、不能檢測心肌所有節段的缺點，能更靈敏和精準地檢測早期心臟毒性。這一發現也為研究蒽環類藥物致心臟損傷的機制提供了新的視角，在左室收縮功能發生亞臨床損傷的同時，舒張功能障礙提示發生限制性心肌病的潛在傾向。這一發現進一步解釋了蒽環類藥物引起心臟毒性的機制。當蒽環類藥物在心肌細胞內異常累積時，可通過釋放大量氧自由基造成心肌細胞損傷及死亡，最終導致心肌纖維化[9]，而纖維化也是限制性心肌病的一個重要病理改變。Goldstein等[10]指出，蒽環類藥物所致的心臟損傷屬于限制性心肌病范疇。

3.2 3D-SDI 蒽環類藥物致心臟損傷的九大表現中以心律失常最為常見，但鮮有研究探討蒽環類藥物對心肌收縮同步性的影響。本研究中，各項SDI指標均表明腫瘤長期生存患者左室收縮同步性顯著劣于同齡的健康人，提示蒽環類藥物對心臟的長期影響主要體現在室壁運動失同步方面。同時，對比高劑量及低劑量組患者各SDI指標差異發現，經心率校正的Tmsv16-SD%及Tmsv16-Dif%是監測高劑量蒽環類藥物長期心臟毒性的敏感指標。該結果提示，左室16節段收縮同步性指標與不同的蒽環類藥物累計劑量之間高度相關，說明SDI尤其是基于16節段的SDI可作為一種非侵入性工具，用以檢測癌癥長期生存者可能由蒽環類藥物誘發的心臟損傷。

盡管短期心臟毒性相關研究未發現患者心率有顯著的改變[11]，然而本研究發現長期生存患者的心率顯著減慢。同樣，Chen等[12]的小鼠體內研究發現，蒽環類藥物具有減慢心率的作用，且該現象在加用心臟保護劑后可消失。以上結果提示，對于腫瘤長期存活患者，應慎用減慢心率的藥物。

心動過緩合并收縮不同步標志著心肌傳導系統出現障礙，嚴重臨床心力衰竭出現時可通過心臟再同步治療(CRT)獲益。Ahlehoff等[13]報道了1例完成以蒽環類藥物為主的化療后，出現嚴重難治性充血性心力衰竭的乳腺癌病例。該患者接受CRT后左室功能恢復正常。本研究發現，LVEF正常的患者也存在左室收縮不同步，該證據為亞臨床非同步化運動先于左室收縮功能障礙出現提供了理論依據。本研究提示，SDI尤其是Tmsv16-Dif%可用于早期風險分層，以便及時干預。

3.3 3D-STI和3D-SDI聯合 心臟保護劑與抗腫瘤藥物聯合使用可預防及延緩化療藥物所致的心臟損傷。傳統的抗心衰藥物，包括血管緊張素轉換酶抑制劑和受體阻滯劑，可預防無癥狀左室功能障礙[14]。然而，加用其他心臟保護制劑是否會加速心肌收縮功能惡化及心率降低仍有待研究。本研究提示，在2D超聲心動圖及2D-STI指標不夠靈敏、失去鑒別效力時，3D應變指標GLS及GCS聯合3D-SDI參數可敏感監測不同累計劑量的蒽環類藥物對患者心臟形態及收縮同步性的長期影響。因此，3D-STI及3D-SDI為對腫瘤長期生存患者心功能行動態監測的有效工具。

3.4 本研究局限性 本研究存在一定局限性：(1)樣本量較小，需要更大樣本量的研究來進一步證明本結果；(2)研究結果來自單中心數據，未來需要進行多中心研究，以在不同患者群體和醫療環境下驗證；(3)在隨訪期間未記錄腫瘤生存者的心電圖結果，而QT間期延長及左束支傳導阻滯等因素會影響左室收縮時間。

綜上所述，部分抗腫瘤治療存在潛在的心臟毒性，當2D超聲心動圖及2D-STI指標不夠靈敏時，3D-STI及3D-SDI可用于監測腫瘤長期生存患者的心功能。