不同前驅期癥狀與偏頭痛預后的關系及其對頭痛的預警價值

徐 瑾， 彭 華， 賀 斌， 莊建華， 尹 又

海軍軍醫大學長征醫院神經內科，上海 200003

偏頭痛是神經內科常見病，是原發性頭痛的一種，臨床以反復發作、單側或雙側頭痛為主要癥狀。除疼痛外，?？梢姸喾N非頭痛癥狀。惡心嘔吐、畏光、恐聲等非頭痛癥狀已被列入偏頭痛診斷標準。但更多的非頭痛癥狀尚未引起醫師足夠的重視，如前驅期可見的頸僵硬、頻繁打哈欠、情緒異常等。近年來針對偏頭痛前驅期的研究主要集中于發病機制及臨床表現，而關于其頭痛預測價值的研究較少。偏頭痛前驅期并非見于所有患者，且臨床預后不一，本研究探討了其與頭痛的關系及預警價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年1月至2020年8月在我院頭痛專病門診就診的偏頭痛患者。入組標準：(1)年齡≥18歲；(2)采用國際頭痛疾病分類第3版[1]標準診斷。排除標準：(1)合并肝、腎、血液系統嚴重疾病及腫瘤等；(2)合并情緒障礙、精神異常，不能排除混雜精神源性頭痛；(3)存在止痛藥物濫用或成癮；(4)不能排除繼發于口腔、眼部、耳鼻部疾病的頭痛；(5)不能配合完善檢查、隨訪或拒絕簽署知情同意書。本研究經醫院倫理委員會批準(2017SL126)。

1.2 患者篩選及分組 所有患者均行全套內科及神經系統查體，行頭顱電子計算機斷層掃描(CT)和(或)頭顱磁共振成像(MRI)檢查，排除顱內繼發性病變；行口腔、眼、耳鼻喉科常規檢查，排除繼發性頭痛。最終有107例患者入組本研究(圖1)。以有無前驅期癥狀為依據進行分組，比較2組間性別、年齡等一般特征及頭痛程度、發作頻率生活質量等差異。

圖1 患者篩選流程圖

1.3 偏頭痛相關參數 偏頭痛分期包括前驅期、先兆期、頭痛期、恢復期。前驅期定義為頻繁發生在頭痛癥狀出現前數小時至數天的一組非疼痛癥狀[1-4]。采用疼痛視覺模擬評分(visual analog scale，VAS)判斷頭痛程度：0分代表無疼痛，10分代表疼痛無可忍受[5]。偏頭痛發作對生活質量的影響評價采用偏頭痛特異生活質量問卷(MSQ，2.1版)，包括功能受限、功能障礙、情感受損3個維度，共14個條目，總分14～84分，分數越高說明生活質量越差。

1.4 前驅期癥狀的評價及預警性評判標準 對所有患者進行詳細問診，為避免誘導性，首先詢問“在頭痛開始發作前有無征兆或不適”，然后再依據常見前驅期癥狀一一提問，若不能定性具體癥狀則記錄為“其他不可描述的癥狀”。所有出現的癥狀多次(3次及以上)在發作前出現，滿足重復性特點；癥狀出現后常可預示頭痛會“很快到來”，具備預警性[6]。在評價前驅癥狀預警作用時，采用提問：“若用這樣的癥狀來提醒你頭痛即將到來，每10次發作中有幾次可正確預警？”。90%以上可正確預警者評估為預警價值高。所有患者詳細記錄非頭痛癥狀有無、持續時間、預警準確率等。

2 結 果

2.1 一般資料 107例偏頭痛患者年齡26～55歲，平均年齡(36.89±9.99)歲；起病年齡10～42歲，平均(26.72±7.56)歲。其中，男性20例(18.69%)，女性87例(81.31%)。先兆偏頭痛12例(11.21%)；有偏頭痛家族史者32例(29.91%)。有前驅期癥狀68例(63.55%)，無前驅期癥狀39例(36.45%)。有前驅期癥狀組VAS評分(7.66±0.21)分，無前驅期癥狀組(6.98±0.27)分，2組間差異有統計學意義(P=0.04)。2組MSQ 2.1評分分別為(72.01±14.49)分、(58.76±15.33)分，2組間差異有統計學意義(P=0.02)。2組間年齡、病程、性別構成、家族史及有無先兆、頭痛頻次等比較，差異均無統計學意義(表1)。

2.2 前驅期常見癥狀及對頭痛預警價值 偏頭痛前驅期癥狀復雜多樣，其中，有1種前驅癥狀者16例(23.53%)，有2種及以上前驅癥狀者52例(76.47%)。最常見癥狀為頸僵痛(34例，50.00%)，其次為疲勞感(31例，45.59%)、打哈欠(28例，41.18%)。前驅癥狀出現距頭痛發作時間小于1 h者有23例(33.82%)、1～2 h者有17例(25.00%)、2～4 h者有21例(30.88%)。1例前驅癥狀發生在頭痛發作前4～12 h，6例發生在12 h以后。

在頭痛預警方面，39例(57.35%)預警準確率為90%及以上，19例(27.94%)的預警準確率為60%～80%。不同癥狀的預警價值也不同：前驅期出現頸僵痛25例(73.53%)，頭痛預警準確率較高(P=0.02)，預測價值最大；20例(71.43%)出現打哈欠表現者準確預警頭痛(P=0.05)；其余癥狀對頭痛預警價值較小(表2)。頸僵痛與頻繁打哈欠作為偏頭痛前驅期預警價值較高的2種特異性癥狀，陽性者頭痛持續時間明顯較陰性者長(P<0.05)，而頭痛程度及頻率差異無統計學意義(表3)。

表1 一般資料及頭痛特點比較

表2 前驅期常見癥狀及對頭痛發生的預警準確率

表3 前驅期特異性癥狀與頭痛預后的關系

3 討 論

偏頭痛是原發性頭痛中唯一有前驅期的一種[7]，前驅癥狀發生率為9%～88%[2,6-7]。本研究中前驅期發生率為63.55%；相比無前驅期者，有前驅期組疼痛程度更高、生活質量受損程度更嚴重。Laurell等[7]發現，偏頭痛前驅期癥狀的有無及數量多少與頭痛程度、工作失能程度、急性期臥床時間均正相關。研究[8]發現，與無前驅期組相比，前驅期癥狀豐富組誘發因素暴露更多(如強光、異味、壓力高、嗜酒、饑餓、睡眠不足、氣候變化等)，頭痛持續時間更長，對曲坦類藥物更不敏感，頭痛恢復期癥狀更多。Gago-Veiga等[9]亦發現，有前驅期且前驅期癥狀豐富者疼痛更強烈、伴隨癥狀更多、易觸發、疼痛后癥狀較多且有偏頭痛家族史。這可能由其對環境和壓力事件的抗傷害適應系統早期識別失敗導致。

3.1 前驅期癥狀 前驅期癥狀包括睡眠相關癥狀(困倦、頻繁打哈欠、疲乏)，食欲與進食相關癥狀(食欲不佳、對某種食物渴望)，情緒改變(焦慮、煩躁、易怒)，注意力渙散，頸部僵痛，消化道癥狀(惡心、嘔吐等)，對外界刺激的敏感性增加(皮膚觸痛、畏光、恐聲、畏嗅)，前庭癥狀(頭暈、不穩感)等[7,10-11]。Laurell等[7]對2 714例偏頭痛患者進行了橫斷面調查，發現77%患者有前驅期，平均有3種癥狀。其中，打哈欠最常見(34%)，其次為情緒改變、困倦感、頸僵痛；頭痛程度、頻次、持續時間及工作能力下降情況與前驅期癥狀的程度和頻次均正相關。Schoonman等[12]的研究中，86.9%的患者至少有1種前驅期癥狀，常見癥狀為疲勞(46.5%)、打哈欠(35.8%)等。Quintela等[13]報道，偏頭痛最常見前驅期癥狀為焦慮(46%)、打哈欠(40%)等。前瞻性研究[14]發現，疲倦、頸僵痛及注意力渙散是偏頭痛前驅期主要癥狀。Gago-Veiga等[9]通過分析13項研究結果(涉及5 579例樣本)發現，打哈欠、煩躁、冷漠、頸僵痛、畏光、惡心、疲勞和難以集中注意力是常見癥狀。本研究中頸僵痛、疲勞感及打哈欠癥狀發生率較高，與文獻報道相似。

3.2 前驅期癥狀發生機制 正電子發射斷層掃描(PET)和功能磁共振成像(fMRI)等功能神經影像技術的不斷成熟，使研究某些腦結構的活動變化成為可能。2007年，Denuelle等[15]通過對7例偏頭痛患者頭痛發作的第1小時行PET掃描，觀察到始發階段的下丘腦激活現象，由此最早提出下丘腦參與前驅癥狀發生可能。Maniyar等[14]通過對硝酸甘油誘導偏頭痛發作的患者連續行PET掃描發現，前驅期早期下丘腦后外側區域血流明顯增加，說明下丘腦可能參與前驅期癥狀的始發。Schulte等[16]通過對1例偏頭痛患者行連續1個月(每日清晨)的fMRI檢查發現，偏頭痛發作前24 h內下丘腦活性顯著增加，從而將偏頭痛前驅期的核心區域定位在下丘腦。人類控制睡眠、食欲、激素周期變化的主要器官是下丘腦[17-20]。多項證據[21-22]表明，下丘腦網絡在偏頭痛前驅期起關鍵作用，下丘腦產生的多巴胺可能是誘發患者豐富癥狀的主要神經遞質，其中下丘腦內相互連接的核充當了調節和整合外部因素的紐帶[9,23-25]。這也是外部環境變化可觸發偏頭痛及偏頭痛前驅期出現的睡眠、食欲、情緒相關癥狀的原因。

3.3 前驅期癥狀的預警作用 偏頭痛患者常可通過各自前驅期癥狀預測頭痛。90%有前驅期非頭痛癥狀的患者可預測頭痛的發作，且大部分在2 h以內[4]。本組數據中，85.29%患者前驅癥狀對頭痛具備較高預警準確率(>60%)、57.35%患者預警準確率達90%；89.70%前驅期癥狀發生在頭痛前4 h、58.82%發生在2 h內。據Giffin等[6]報道，前驅期癥狀在預測偏頭痛發作方面并非都準確，認為頻繁打哈欠可預測84%患者的頭痛發作，是最具預測性的前驅癥狀之一。打哈欠雖常見，但也是偏頭痛患者前驅期的一種獨特癥狀[26]。本研究中，出現頻繁打哈欠表現者比例亦較大，雖差異無統計學意義，但其預警價值仍不可忽略。本研究中，對偏頭痛發作預測價值最大的癥狀是頸僵痛(P=0.02)。Lampl等[27]深入研究頸僵痛與偏頭痛的關系后發現，487例偏頭痛患者中338例(69.40%)主訴有頸僵痛，其中118例(34.91%)頸僵痛發生在頭痛前2 h。偏頭痛始發后三叉神經核被激活及敏化，由頸神經支配的頸部結構痛傳入增加，從而產生頸僵痛，這是一種偏頭痛外周反射現象[28]。

3.4 前驅期治療 偏頭痛前驅期豐富的非頭痛癥狀及其預警價值不僅為偏頭痛發作的早期神經生物學機制研究提供了線索，并可能有助于確定新的靶向治療方向。多巴胺作為前驅期主要神經遞質，其受體拮抗劑(如多潘立酮、甲氧氯普胺)常被用于前驅期以終止偏頭痛發作[22]。最早在1982年有學者開始關注前驅期癥狀的預警作用，其在19例患者前驅期預警癥狀出現時即給予高劑量多潘立酮(30 mg)或口服安慰劑，結果藥物組66%的患者未發作頭痛，而安慰劑組僅5%[29]。Luciani等[30]選取前驅期癥狀可100%預測頭痛的患者20例，在癥狀出現前給予患者那扎曲坦片(2.5 mg)口服，結果僅40%的患者出現頭痛。但是近期一項前瞻性、雙盲、安慰劑對照研究[31]顯示，急性偏頭痛發作前驅期靜脈注射甲氧氯普胺(10 mg)組與安慰劑組在療效和安全性方面并無差異。

盡管針對前驅期癥狀早期干預治療的有效性目前仍有爭議，但是前驅期作為偏頭痛的起始階段，尤其針對預警率較高的患者群，超早期識別預警信號并及時干預仍值得探究。

綜上所述，除頭痛外，偏頭痛許多前驅期非頭痛癥狀同樣對患者的生活質量產生持續的負面影響。大部分患者對此缺乏深刻認識，應鼓勵患者對前驅期癥狀給予更多的關注，避免觸發。其次，對部分存在前驅期高預警率癥狀的患者，早期識別前驅期癥狀及早期干預具有重要意義。