難治性局灶性癲癇的多學科團隊模式診療策略

蔡 旸， 羅榮奎， 胡 凡， 林 江， 石洪成， 紀 元， 丁 晶， 汪 昕*

1.復旦大學附屬中山醫院神經內科，上海 200032 2.復旦大學附屬中山醫院病理科，上海 200032 3.復旦大學附屬中山醫院神經外科，上海 200032 4.復旦大學附屬中山醫院放射診斷科，上海 200032 5.復旦大學附屬中山醫院核醫學科，上海 200032

1 一般資料

患者女性，22歲，出生4個月起病，發作典型表現為發作性意識喪失伴眼神呆滯，持續數秒后，身體向各方向不自主扭轉，伴喉部不自主發聲，持續1 min后上述異常行為終止，5～10 min后知覺逐漸恢復正常。當地醫院考慮為癥狀型癲癇，予卡馬西平口服。患者服藥情況下初始無發作。12歲起，患者再次發作，加大卡馬西平劑量后發作頻率依然波動于5～10次/年。自19歲起，患者發作頻率增加，且在多次調整抗癲癇藥物及多藥聯用方案治療情況下依然控制欠佳，發作頻率至少為3次/月，情緒激動或勞累時可至10余次/d。患者既往史無特殊，否認熱性驚厥史，否認出生異常，生長發育無異常。

患者于2019年就診于我院，行初步評估。入院時患者口服卡馬西平(0.2 g，每日3次)聯合拉莫三嗪(100 mg，每日2次)及氯硝西泮(0.5 mg，每晚1次)，發作頻率為3～4次/月。入院后完善認知評估，示簡易精神狀態量表(MMSE)為27分、蒙特利爾認知評估量表(MoCA)為27分，情緒評估示患者漢密爾頓焦慮量表(HAMA)為9分(輕度焦慮)、漢密爾頓抑郁量表(HAMD)為8分(輕度抑郁)。發作間期頭皮腦電圖示患者存在雙側顳區不同步癇樣放電，偶可累及全導聯。常規頭顱磁共振(magnetic resonance imaging，MRI)，如T1WI、T2WI、FLAIR、DWI、SWAN均未見明顯異常。

2 MDT診療流程

2.1 第1次多學科組(multidisciplinary team，MDT)討論及診療情況

2.1.1 第1次MDT討論情況 神經內科會診結果：患者臨床表現為伴有知覺受損的局灶性發作，目前多種抗癲癇藥物聯用控制不佳，為藥物難治性局灶性癲癇患者，建議進一步評估其是否具有手術指征。根據患者目前常規MRI及發作間期頭皮腦電監測情況，患者致癇灶部位和側向性不明，可進一步完善發作期腦電圖監測及癲癇序列相關影像學檢測，明確致癇灶區域。

神經外科會診結果：目前考慮為藥物難治性癲癇，臨床癥狀提示顳葉癲癇可能大，有進一步評估以明確能否給予外科干預的指征。根據患者目前常規MRI及發作間期頭皮腦電監測情況，建議進一步完善特殊序列MRI等影像學檢查，以明確致癇灶范圍。

放射科會診結果：患者臨床表現為局灶性癲癇發作，目前常規頭顱MRI未見明確病灶，可考慮進一步完善薄層T1、FLAIR及雙倍劑量頭顱增強MRI，同時行頭顱CT掃描，有助于微小病灶的發現。

核醫學科會診結果：正電子發射型計算機斷層顯像(position emission computed tomography，PET)有助于檢測患者致癇灶部位。癲癇患者致癇灶于發作間期表現為低代謝，此特征有助于常規磁共振陰性癲癇患者致癇灶的識別。建議患者進一步完善頭顱18F-FDG PET/CT及PET/MRI，明確是否存在發作間期皮質低代謝。

MDT討論結果：患者目前診斷為藥物難治性顳葉癲癇，但病灶部位及側向性不明，建議患者進一步完善術前評估，明確有無手術指征。

2.1.2 第1次MDT討論后診療情況 經過第1次MDT討論，患者進一步于2019年2月至3月完善發作期腦電圖監測及相關影像學檢查。發作期25導聯頭皮腦電圖監測顯示，患者存在2種起源表現，其中右側顳區起源(發作前同期腦電監測示右側顳區尖波發放逐漸增多)常見(圖1A)，而左顳起源少見，僅出現1次(圖1B)。頭顱薄層FLAIR掃描示，患者存在可疑右側海馬萎縮(圖2A)伴FLAIR信號略增高(圖2B)。雙倍劑量對比劑增強MRI示，患者右側海馬頭部存在結節狀明顯強化(圖2C)。薄層頭顱CT示，右側海馬頭部有鈣化表現(圖2D)。頭顱PET/CT及PET/MRI示，雙側顳區及右側島葉低代謝，其中右側顳區近右側海馬處代謝顯著減低(圖2E～2H)。

圖1 患者發作期25導聯腦電圖表現

圖2 影像學表現

2.2 第2次MDT討論及診療情況

2.2.1 第2次MDT討論情況 放射科會診結果：薄層MRI/CT影像學檢查提示患者存在右側顳葉結構性病灶，表現為右側海馬局限性鈣化、右側海馬萎縮伴結節狀強化。根據患者目前影像學特點，需考慮右側顳葉低度惡性腫瘤可能，但需除外海綿狀血管瘤、血管畸形等，建議可進一步行血管造影(digital subtraction angiography, DSA)等檢查。

核醫學科會診結果：患者頭顱PET/CT及PET/MRI檢查結果提示患者存在雙側顳區、右側島葉糖代謝減低。其中，頭顱PET/CT可清晰顯示患者右側海馬頭部鈣化灶，并顯示右側海馬鈣化灶周邊皮質糖代謝減低；頭顱PET/MRI示該顯著低代謝區域位于右側海馬。根據PET表現，患者右顳受累可能性大，但尚無法排除左側顳葉及右側島葉累及。

神經內科第1次會診結果：結合患者發作期頭皮腦電圖及影像學表現，患者右側顳區起源可能性更大，但右顳致癇灶具體部位尚待明確。此外，患者發作期頭皮腦電圖監測示部分發作存在左顳起源，PET檢查示左側顳葉同樣存在糖代謝減低，暫無法排除患者左側顳區是否同樣存在致癇灶。患者臨床表現為不典型自動癥，PET檢查示右側島葉存在糖代謝減低，建議進一步完善立體定向腦電圖(stereo-electroencephalography，SEEG)，明確致癇灶具體部位及發作傳導播散通路。

神經外科會診結果：目前考慮患者右側海馬頭部病灶為起源灶可能大，但暫無法排除左側顳區及右顳其他部位是否同樣存在致癇灶。如家屬同意，可考慮行SEEG電極植入，進一步明確致癇灶具體起源及播散范圍，這更有助于手術切除方案的制訂。另外，右側海馬頭部病灶影像學信號以鈣化為主、除常見的腫瘤性疾病外，需除外海綿狀血管瘤及血管畸形可能，建議進一步行DSA等檢查明確診斷。

神經內科第2次會診結果：患者進一步影像學檢查提示患者存在右側海馬病變，目前病灶性質不明，需進一步排除血管畸形可能。患者目前無腦血管造影禁忌證，建議進一步完善DSA檢查，明確有無血管畸形可能。

MDT討論結果：結合影像及發作期腦電圖表現，患者目前致癇灶右顳起源可能性大，但尚需進一步和左側顳葉、右側島葉進行鑒別。建議進一步完善SEEG監測，明確致癇灶具體部位。SEEG術前建議進一步完善DSA術以排除血管畸形。

2.2.2 第2次MDT討論后診療進展情況 患者于2019年4月9日完善DSA檢查，未見患者顱內動脈異常表現，故后續擬進一步行SEEG監測。根據患者起源灶工作假設，分別予患者于右側顳葉、左側顳葉、右側額島部位進行SEEG顱內電極置入共7根(圖3)。SEEG發作間期腦電圖(圖4A)提示，患者存在H’1-2 (右側海馬頭部)及J’1-2(右側海馬體部)高頻振蕩及尖波頻發。此外，SEEG發作期腦電圖(圖4B)監測提示，發作前腦電表現為H’1-2及J’1-2起始的尖波持續性發放，后波幅逐漸增高、頻率逐漸增快，并出現高幅δ波，持續3～4 s后快速累及其他對側及周圍導聯，包括右側島葉、右側顳葉后部、左側杏仁核及左側海馬頭部。

圖3 患者立體定向腦電圖電極放置示意圖

圖4 立體定向腦電圖監測

2.3 第3次MDT討論及診治情況

2.3.1 第3次MDT討論情況 神經內科會診結果：患者發作間期及發作期SEEG監測結果均提示為H’1-2及J’1-2起源，目前致癇灶明確為右側海馬，建議行手術切除，并進行術后病理分析，明確患者病灶類型。

神經外科會診結果：DSA檢查排除患者右海馬頭部病灶為血管畸形可能，結合MRI及CT檢查結果，考慮病灶為低級別膠質瘤(癲癇相關性腫瘤)可能性大；SEEG檢測明確患者致癇起源為右側海馬，結合患者影像學及PET表現，可考慮行標準右側前顳葉+海馬+杏仁核切除術，術后標本送病理科分析。

MDT討論結果：SEEG示患者致癇灶為右側海馬，擬進一步于神經外科行手術切除，并等待病理結果。

2.3.2 第3次MDT討論后診療進展情況 2019年6月28日患者于神經外科行右側前顳葉+海馬+杏仁核切除術，術后標本送病理科檢查。結合免疫組化結果，病理科檢查結果顯示患者為節細胞膠質瘤合并局灶性皮質發育不良(focal cortical dysplasia，FCD)，即FCD Ⅲb型。

2.4 術后隨訪情況及第4次MDT討論

2.4.1 患者術后隨訪情況 患者手術后1年余未再出現癲癇發作。并且，患者術后1年認知情況較前好轉，MMSE為30分，MoCA為29分(抽象-1)。此外，術后患者抑郁焦慮障礙完全緩解，術后1年HAMA評分為0分、HAMD評分為1分。

2.4.2 第4次MDT討論情況 病理科會診結果：術后切除標本病理結果顯示，溝回處神經元排列紊亂，部分區域神經元異常聚集、節細胞增多及鈣化；BRAF基因第15外顯子存在點突變(圖5)。參考基因檢測結果，考慮為節細胞膠質細胞瘤WHO Ⅰ級。結合周圍腦組織病理改變，即前顳葉處神經元排列紊亂，膠質細胞增多，考慮患者為FCD Ⅲb型。

圖5 海馬組織病理染色及基因檢測結果

放射科會診結果：患者影像學檢查示右側顳葉內側鈣化伴右側海馬FLAIR略高信號、T1WI等信號，T1增強存在明顯強化。這些影像學特點符合節細胞膠質瘤伴周圍皮質FCD的CT及磁共振表現。

核醫學科會診結果：患者病灶顯示為PET低代謝，符合癲癇患者致癇灶發作間期低代謝表現。頭顱PET/CT及PET/MRI為發現致癇區域及后續SEEG監測和手術切除方案提供了參考。

神經外科會診結果：經MDT嚴謹的術前評估及SEEG電極置入和右側前顳葉+海馬+杏仁核切除2次手術，患者恢復良好，無手術相關并發癥發生，隨訪1年余無癲癇發作，且神經心理評估示患者情緒及認知均較前好轉，達到預期治療目的。結果說明外科手術是藥物難治性癲癇的重要治療方法之一，完善術前評估基礎上的手術可達到控制癲癇發作、提高患者生活質量的目的，使癲癇患者最終回歸社會。

神經內科會診結果：初步印象為常規MRI陰性的顳葉癲癇，其側向性及病灶部位不明，但經多模態影像學檢測后，最終發現右側顳葉的隱匿病灶。進一步的SEEG評估明確該處為致癇灶，術后病理進一步證實為FCD Ⅲb型。患者術后1年余為無癲癇發作狀態，進一步證實致癇灶定位準確。患者術后神經心理評估結果較前改善，患者術后綜合獲益較高。

MDT討論結果：經多模態影像學、完善的腦電圖評估及充分的MDT討論后，最終證實患者致癇灶為右側顳區。手術切除致癇灶后，患者術后1年余無癲癇發作，情緒及認知障礙改善。MDT精準的術前評估有助于明確致癇灶部位及手術切除范圍，改善患者手術預后。

3 討 論

癲癇是神經系統的常見疾病，其中難治性癲癇占比大于30%[1]。2010年國際抗癲癇聯盟共識[2]將難治性癲癇定義為在2種耐受性好的抗癲癇藥物足量足療程單藥或聯合治療下，依然無法達到12個月內無發作狀態，或未達到治療前最長發作間隔的3倍。難治性癲癇嚴重影響患者的健康情況及生活質量，引起患者情緒及認知功能障礙，導致其社會行為及自我生活能力下降[3]。藥物難治性癲癇患者的治療包括傳統外科手術、迷走神經刺激術、腦深部刺激術等，其中手術切除有助于藥物難治性癲癇患者術后發作控制或緩解[4]。完整的術前評估，包括臨床癥狀、頭皮腦電圖或SEEG、結構或功能影像學，有助于明確患者的手術切除部位和范圍[5]。然而，對于磁共振陰性或起源灶不明的藥物難治性癲癇患者，患者手術預后并不理想。研究[6]表明，在磁共振陰性顳葉癲癇患者中，術后顳葉癲癇患者無發作率僅為51%，特別是顳葉癲癇附加綜合征患者術后無發作率僅為35%。致癇灶定位的不準確性及多灶性致癇灶的存在，均是手術預后不佳的因素[7]。因此，完善的術前評估對致癇灶的準確定位及手術預后至關重要。

結構和功能影像學有助于致癇灶的發現。在癲癇的術前評估中，建議盡可能選用優化的掃描序列，包括高分辨薄層3D T1WI、T2WI、FLAIR及CT[8]。冠狀位T2和FLAIR序列對海馬病變尤為敏感。高場強掃描更有助于對微小病灶的檢測，如7T MRI可增加3T MRI陰性患者的檢出率[9]。此外，PET也有助于致癇灶的發現，致癇灶在發作間期表現為特征性18F-FDG PET低代謝[10]。在MRI陰性顳葉癲癇中，FDG PET低代謝有助于致癇灶的發現[11]。在磁共振陰性的FCD患者中，FDG PET對病灶檢測的準確性顯著優于MRI[12]。在本病例的MDT診療過程中，放射科和核醫學科對其影像檢查的完善和優化，并在腦電監測下對可疑病變區進行精準掃描，提高了對隱匿病灶的檢出率。

發作間期、發作期頭皮腦電圖及SEEG監測同樣是癲癇術前評估的重要方法。當致癇灶不明確或患者臨床癥狀、頭皮腦電圖監測及影像學結果不相符時，顱內電極置入監測對致癇灶的定位至關重要。不僅發作期顱內電極腦電圖起始表現對致癇灶具有提示意義，發作間期SEEG高頻振蕩同樣強烈提示致癇灶可能[13]。對于本病例，結合SEEG發作間期海馬頭部及體部高頻振蕩及發作期起源位置，明確其致癇灶為右側海馬，為進一步的外科手術切除重點及范圍提供了參考。

最終病因診斷需依靠病理結果，酶標和基因檢測有助于明確患者術后標本具體性質。該患者病理提示為FCD Ⅲb型。節細胞膠質瘤由異常增殖的膠質細胞和神經元細胞組成，易發生于顳葉、額葉及第三腦室，臨床多表現為難治性癲癇，手術切除可帶來較大獲益[14]。按照影像學特點，節細胞膠質瘤可分為囊性、實性和囊實性3種類型，可表現為T1WI等或低信號，T2WI、FLAIR及DWI等或高信號，常伴有強化壁內結節，且CT易發現鈣化灶[15]。病理結果及患者影像學表現提示本病例符合節細胞膠質瘤特征。神經內科對患者臨床發作癥狀及相應發作間期和發作期腦電圖的詳細分析、放射科對其磁共振和CT掃描結果的分析、核醫學科對病灶的代謝評估均有助于明確致癇灶的部位，為神經外科手術切除提供術前評估參考。

綜上所述，常規磁共振陰性癲癇患者經詳細的MDT討論后，最終明確其致癇灶部位，經手術治療后獲得較大獲益，充分體現了多學科協作在難治性癲癇患者診治過程中的優勢。