基于微觀分子中介機制芻議體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病關系

劉德果，陳其華，趙姣

(1.湖南中醫(yī)藥大學，湖南 長沙 410008；2.湖南中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院，湖南 長沙 410000)

前列腺癌發(fā)病率高居男性惡性腫瘤的第二位，病死率位居第三位，而多數(shù)患者發(fā)病年齡在55～80周歲之間[1]。本病早期發(fā)病隱匿，并無明顯的臨床癥狀，待其發(fā)生臨床癥狀時多以處于中晚期或已出現(xiàn)遠處轉(zhuǎn)移[2]。中醫(yī)古籍中并無本病的記載，但根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機可歸于“癥瘕”“癃閉”“血尿”等范疇[3]。諸多醫(yī)家從中醫(yī)體質(zhì)角度探索體質(zhì)與前列腺癌的發(fā)病及防治，認為體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病密切相關，但對體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病間的具體作用機制仍未明確。筆者通過中醫(yī)體質(zhì)學說與前列腺癌的相關文獻及現(xiàn)有研究，嘗試從微觀分子中介機制角度闡析兩者間的具體作用機制，以期為前列腺癌的發(fā)病機制及防治提供新的思路與方法。

1 前列腺癌發(fā)病的體質(zhì)相關性

體質(zhì)是個體在先天稟賦與后天因素綜合作用下所形成的在身體結(jié)構、生理機能以及心理狀態(tài)等方面綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)[4]。體質(zhì)決定了對某種疾病的易感性以及患病后其預后發(fā)展的潛在趨勢[5]。故在中醫(yī)學觀點中，防治疾病除辨病辨證外，還需進行辨體，疾病的發(fā)病與體質(zhì)密切相關。先天稟賦與后天因素綜合作用決定了體質(zhì)類型，而體質(zhì)類型決定了惡性腫瘤發(fā)病的易感性[6]。在王琦教授提出的“體病相關”理論基礎上，發(fā)生體質(zhì)偏頗的個體，可能并未發(fā)生較明顯的疾病，但其內(nèi)環(huán)境卻表現(xiàn)出臟腑、氣血、陰陽等方面相對異常的亞健康狀態(tài)[7]。

前列腺癌發(fā)病是在多種病理因素作用下的結(jié)果，其病機復雜繁多，但均不離男子以“精”為主的體質(zhì)特點[8]。《靈樞·壽夭剛?cè)崞氛撌瞿信w質(zhì)的差異性：“人之生也，有剛有柔，有弱有強，有短有長，有陰有陽。”認為男子體質(zhì)主要稟受父母陽氣，以剛強剽悍為主。萬全在其著述《壽世保元》有言：“男子以精為本。”可見“精”是影響男子體質(zhì)類型的最主要因素。精可分為廣義之精、腎精以及生殖之精，廣義之精涵蓋了精、血、津、液等物質(zhì)，腎精即腎之精氣[9]。男性的生理特點決定了其易出現(xiàn)精虧、精少,此外男性在社會分工上壓力較大,亦易于消耗過量的腎精，因此產(chǎn)生了男性精氣易虧的體質(zhì)特點，由此延伸男子較易發(fā)生的體質(zhì)類型有陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)、氣郁質(zhì)等，氣血瘀滯、氣機不暢，往往易于發(fā)生前列腺癌[10]。

在實際臨床中通過體質(zhì)辨證發(fā)現(xiàn)，人群中極少存在單一的體質(zhì)類型，以多種體質(zhì)兼夾多見，這就使得體質(zhì)與發(fā)病之間的聯(lián)系更為錯綜復雜，對兩者間關系的研究變得更加困難。男子屬陽，陽氣無形而主“動”，陽動而散，故可化氣，產(chǎn)生防御、溫煦、推動等生理作用維持正常的生命活動。男性精氣易虧的體質(zhì)特點決定了其陽氣易虛[11]，“陽虛”氣化不及導致脾腎二臟代謝氣血津液異常，加之工作、生活壓力導致情志不遂、肝郁脾虛，日久則水濕痰濁叢生，阻滯氣機，氣滯血瘀，結(jié)于下焦精竅終致癌瘤發(fā)生。正如《靈樞·百病始生》所云：“積之始生，得寒乃生”“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也，血氣虛弱，風邪搏于腑臟，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也” 。

綜上，下焦精室積聚之形成，或因陽虛而伏寒于內(nèi)，或因氣虛而氣化失司，或因氣郁而氣機不利，或因血瘀而瘀滯下焦。但上述病機并不是單獨為病，而是相互作用、相互影響、錯綜復雜。現(xiàn)階段，盡管多數(shù)研究者采用統(tǒng)計分析的研究方法嘗試闡釋體質(zhì)與發(fā)病之間的關系，雖然能夠大概管窺某種體質(zhì)偏頗與前列腺癌發(fā)病之間的關系，但因為人體體質(zhì)兼夾復雜的特性，就使得目前的體質(zhì)發(fā)病相關研究并不能較好地揭示其實際作用機制，這也降低了把“體質(zhì)可調(diào)論”應用于前列腺癌防治的信效度及臨床價值。

2 前列腺癌的微觀分子病因假說

通過查閱現(xiàn)代醫(yī)學對前列腺癌發(fā)病機制相關文獻及研究成果發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)代醫(yī)學對前列腺癌發(fā)病的假說及理論眾多，現(xiàn)總結(jié)如下：1)自噬與氧化應激機制理論[12]認為，隨著男性年齡增加，睪丸及前列腺微環(huán)境中發(fā)生自噬及氧化應激水平漸長，對前列腺上皮細胞產(chǎn)生過量刺激并造成損傷，最終導致男性DNA損傷或變異。2)免疫相關學說[13]認為，免疫相關因素在前列腺癌發(fā)生發(fā)展的過程中起著關鍵作用，諸多免疫因素導致的免疫功能失調(diào)均可誘導前列腺癌發(fā)生及進展。3)調(diào)節(jié)T細胞遷移學說[14]認為，調(diào)節(jié)T細胞在前列腺癌腫瘤微環(huán)境中的遷徙與前列腺癌的免疫耐受密切相關，其能夠下調(diào)樹突狀細胞(Dendritic cells,DC)細胞表面分子CD80/CD86表達，直接或間接抑制CD8+T細胞及自然殺傷細胞，影響CD4+T亞群極化，抑制免疫應答作用和誘導免疫耐受，從而促使前列腺癌細胞的轉(zhuǎn)移及浸潤。4)基因突變及抑癌基因?qū)W說[15]認為，前列腺癌發(fā)病是基因突變與抑癌基因復雜的相互作用的結(jié)果，基因突變惡化傾向與抑癌基因病變是前列腺癌發(fā)病得重要因素之一。除以上假說及理論外，還有血管生成擬態(tài)理論[16]、mi-RNA作用機制[17]、循環(huán)腫瘤細胞理論[18]、雄激素/雌激素失調(diào)學說[19]等。

從中能夠看出，上述理論或?qū)W說更多的是建立在諸多“微觀分子”的基礎上，如基因突變、分子機制、細胞遷移、激素水平改變等。在微觀層面去探索前列腺癌的發(fā)病機制，使對前列腺癌的認識更上一個臺階。但就現(xiàn)階段來說，手術治療、化療、局部放療及免疫治療等仍為前列腺癌的主要治療手段。在前列腺癌發(fā)病初期，進行手術治療多預后較佳，但本病早期癥狀較為隱匿，及至中晚期多已發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移，化療、內(nèi)分泌治療日久產(chǎn)生耐藥而往往預后較差。Sharmin等[20]最近在微觀分子層面對前列腺癌進行分子靶向治療(如酪氨酸激酶抑制劑聯(lián)合化療方案),盡管在治療初期效果顯著，但較易誘發(fā)眩暈、血栓、消化道反應及胃腸穿孔等毒副作用，因此探索前列腺癌具體發(fā)病機制、從根源上進行阻斷治療意義重大。

雖然在微觀分子層面對前列腺癌發(fā)病進行研究可對其具體作用機制進行深入的探討與解釋，但目前其治療方法卻仍無較有效的進展，諸如化療、內(nèi)分泌治療等的不良反應亦較顯著。究其深層次原因，應為前列腺癌的發(fā)病機理仍太過復雜，若單單針對一類或幾類微觀分子進行研究，便難以避免地存在其固有局限性。而對中醫(yī)學中的體質(zhì)來說，體質(zhì)是個體的綜合的、相對穩(wěn)定的固有特質(zhì)，如果能對體質(zhì)學說和現(xiàn)代醫(yī)學在微觀分子層面上的研究成果及理論進行深層次整合，也許是突破現(xiàn)階段前列腺癌防治局限性的有效途徑。

3 基于微觀分子中介機制構建體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的研究模型

目前，越來越多的研究者通過代謝組學及基因組學等研究手段去探索中醫(yī)學體質(zhì)學說的微觀基礎。如有學者[21]研究表明陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)等體質(zhì)具有獨特的人類基因表達譜，且與平和質(zhì)存在顯著區(qū)別；陳小野等[22]借助生物學功能分析，探索了陽虛質(zhì)及痰濕質(zhì)患者的新陳代謝紊亂的具體作用機制。上述研究均為研究者基于微觀分子層面去研究體質(zhì)學說的生物學內(nèi)涵，并初步揭示了體質(zhì)的微觀遺傳物質(zhì)基礎和分子特征。

換句話說，中醫(yī)體質(zhì)雖然是宏觀意義層面的人體特質(zhì)，但其仍然是以基因、通路、細胞等微觀分子為生物學物質(zhì)基礎。因此體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的關系實質(zhì)是：如一類或幾類體質(zhì)類型較易發(fā)生前列腺癌，是因為該類體質(zhì)的生物學基礎即其“微觀分子集合”較易導致前列腺癌的發(fā)病。根據(jù)“體質(zhì)可調(diào)論”可進一步推導，我們對針對某類偏頗體質(zhì)進行干預使其往好的方向轉(zhuǎn)變，或者是對該類偏頗體質(zhì)引起的前列腺癌進行治療，其實質(zhì)為干預產(chǎn)生該類偏頗體質(zhì)的“微觀分子集合”，使其在微觀層面諸如基因、細胞、通路等方面進行調(diào)整，最終實現(xiàn)干預的目的。研究顯示[6-7]，前列腺癌發(fā)病對陽虛質(zhì)、氣虛質(zhì)、血瘀質(zhì)等體質(zhì)類型患者存在明顯的易感性，這也從側(cè)面揭示了體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病都是以微觀層面的“微觀分子集合”作為生物學物質(zhì)基礎。綜上所述，把某類偏頗體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病進行關聯(lián)的正是介于此二者間的“微觀分子集合”，因此，筆者認為，“微觀分子集合”在某類偏頗體質(zhì)和前列腺癌發(fā)病之間扮演了中介橋梁的角色。

基于現(xiàn)階段的數(shù)學邏輯，當某一變量可以闡析自變量與因變量間的具體聯(lián)系時，那么該變量便能夠被認為在自變量與因變量間具有了中介的功能。換言之，若A能夠作用于B，同時A是借助某個中間變量C對B產(chǎn)生作用，那么中間變量C便是A與B的中介變量。根據(jù)這個原理，將前列腺癌視為PCa(prostatic cXncer)，將偏頗體質(zhì)視為Mn(n=1，2，3，…)，將其間的生物學基礎“微觀分子集合”視為Gm(m=1，2，3，…)，便能夠構建偏頗體質(zhì)Mn通過“微觀分子集合”Gm作用于前列腺癌PCa的中介機制模型，見圖1。

圖1 基于微觀分子中介機制的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病模型

其中：(1)Mn提示該男性存在n類體質(zhì)類型，故Mn為體質(zhì)類型集合，具有兼夾體質(zhì)的所有特征。

(2)Gn提示人體內(nèi)環(huán)境存在n類微觀分子，同理，Gn為微觀分子集合，在復雜的兼夾體質(zhì)中存在著諸多微觀分子及其相互作用。

(3)Xa(a=1，2，3，…)為體質(zhì)集合Mn與微觀分子集合Gn相互作用的方式集合，Yb(b=1，2，3，…)為微觀分子集合Gn作用于前列腺癌PCa的具體方式集合。見圖1，這樣Xa和Yb便構建了體質(zhì)類型作用于前列腺癌的“路徑集合”。

(4)Xa和Yb均為筆者通過相關文獻及現(xiàn)有研究通過合理推導得到的起中介作用的路徑集合。另外存在一類情況是體質(zhì)類型集合Mn可能存在其他途徑甚至是直接作用于前列腺癌PCa。見圖1，如果是這種情況便產(chǎn)生了其他類型的相互作用路徑集合Zc(c=1，2，3，…)。

(5)若Xa和Yb乘積為0，即提示Xa或Yb之中至少存在1個數(shù)值為0，表明Gn并無中介作用；若Xa和Yb乘積不為0，那么可以認為Gn為Mn與前列腺癌PCa的中介變量。

(6)當Xa和Yb乘積不為0，若出現(xiàn)Zc為0，那么提示微觀分子集合Gn具有全部的中介作用；若出現(xiàn)Zc不為0，那么提示微觀分子集合Gn僅具有部分的中介作用，此外仍存在其他類型的相互作用路徑。

本文對體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病得中介作用機制進行研究是建立在充分的文獻及現(xiàn)有成果上的，其目的為從中西醫(yī)結(jié)合的角度探討體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病的本質(zhì)，探尋兩者間的可能作用路徑。通過構建上述路徑，就能夠?qū)⑼|(zhì)化的事物和現(xiàn)象進行關聯(lián)，所謂“同氣相求”，最終將現(xiàn)有的相關理論更加系統(tǒng)化、完善化。此外，可以將事物或現(xiàn)象之間相互作用的關系視為因果關系，形成一個閉環(huán)，如此去研究和探索中介變量便能夠使自變量與因變量之間的因果關系更加的明晰與完善，亦能夠?qū)ψ宰兞颗c因變量之間的作用機制進行深入闡釋。

4 小結(jié)與展望

本研究構建的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病中介機制模型，將體質(zhì)學說、前列腺癌發(fā)病、微觀分子等的因果關系進行整合，形成一個整體閉環(huán)。該模型的優(yōu)勢在于其不僅可以指導和闡釋中醫(yī)體質(zhì)學說與男性前列腺癌因果關系的作用機制研究，同時脫離了既往單純統(tǒng)計分析研究的局限性；此外該模型能夠幫助研究者從更多元、更綜合的視角去以中西醫(yī)結(jié)合的理論與手段去探究前列腺癌的發(fā)病機制、發(fā)展過程及防治方法，使其更有可能去突破僅對一種或少數(shù)幾種微觀分子進行治療和研究的局限性。

從本文所構建的體質(zhì)與前列腺癌發(fā)病中介機制模型我們可以看出，在對該模型中相關變量及其相互作用因果關系的解釋與研究過程，其實質(zhì)上是對中醫(yī)體質(zhì)學說與前列腺癌發(fā)病之間因果關系認識持續(xù)深化的過程。本文是基于中醫(yī)體質(zhì)學說與前列腺癌的相關文獻及現(xiàn)有研究所提出的初步中介機制模型及研究設想，在接下來準備結(jié)合臨床研究，動物、細胞實驗以及相關大數(shù)據(jù)研究等手段，對其進行更進一步的探索與驗證。