薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物在孤立性肺結節良惡性診斷中的應用價值研究

牟干，官莉，馬瀟梟，劉玲，高寶安

在全球范圍內肺癌已成為最常見的癌癥，也是最主要的癌癥死亡原因，居男性癌癥死亡的首位，女性中僅次于乳腺癌［1］。肺結節是肺癌在CT影像學上的一種早期表現，孤立性肺結節（solitary pulmonary nodule，SPN）是指直徑≤30 mm，由含氣肺組織包繞的單發肺部病變，同時不伴有肺門淋巴結腫大、肺不張和胸腔積液［2］。SPN分為良性和惡性，其缺乏特征性影像學表現，臨床表現各異，早期不易被發現，鑒別診斷較為困難。薄層CT掃描能夠更加清晰地顯示SPN的影像學細節，其診斷SPN的靈敏度較高，但仍不能夠滿足臨床需要［3］；部分惡性SPN患者早期血清腫瘤標志物水平有所升高，但其診斷SPN的靈敏度較低［4］。盡管國外有很多關于肺結節診治的指南，然而由于國情及個體差異等，仍無法滿足臨床診治的需求，而將薄層CT掃描與血清腫瘤標志物聯合診斷的相關報道較少。本研究旨在分析薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷良惡性SPN的價值，以為臨床提供參考。

1 對象與方法

1.1 研究對象 回顧性選取2018年8月—2020年8月就診于宜昌市中心人民醫院的SPN患者154例為研究對象，其中惡性SPN 92例（疾病類型：腺癌60例，鱗癌24例，神經內分泌癌5例，肉瘤樣癌2例，腺鱗癌1例；確診方式：手術確診50例，穿刺活檢確診42例）、良性SPN 62例（疾病類型：真菌感染25例，慢性炎癥20例，結核球9例，錯構瘤5例，炎性假瘤3例；確診方式：手術確診30例，穿刺活檢結合臨床隨訪確診32例）。納入標準：（1）有明確的病理結果；（2）在獲得病理結果前未進行過放療或化療等相關治療；（3）病歷資料完整。排除標準：（1）既往有惡性腫瘤病史；（2）肺結節直徑＞3.0 cm；（3）伴有肺不張、胸腔積液者。患者及其親屬均對本研究知情同意。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 收集患者一般資料，包括性別、年齡、吸煙史（吸煙量≥400支/年，或曾經吸煙≥400支/年，戒煙時間＜15年定義為有吸煙史）、肺癌家族史、慢性肺部疾病情況（指既往確診慢性阻塞性肺疾病、彌漫性肺纖維化或肺結核）。

1.2.2 薄層CT掃描 采用SOMATOM Definition Flash CT進行平掃，管電壓120 kV，管電流30 mA，層厚1 mm，層間隔1 mm，重建層厚1.5 mm。患者均一次屏氣完成掃描，平掃范圍從胸廓入口至膈肌。由兩位放射科資深醫師結合其CT影像學特征及患者年齡、吸煙史、肺癌家族史、慢性肺部疾病發生情況等相關影響因素，然后獨立進行良惡性判斷，意見不一致時，交由更高年資醫師再次進行綜合判斷，直至達成一致結果。

1.2.3 血清腫瘤標志物檢測和判定標準 所有患者在入院后1周內，取清晨空腹外周血5 ml，3 000 r/min離心10 min（離心半徑10 cm），取上清液，檢測癌胚抗原（carcino-embryonic antigen，CEA）、鱗狀細胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCCA）、神經元特異性烯醇化酶（neuronspecific enolase，NSE）、胃泌素釋放肽前體（pro-gastrin releasing peptide，ProGRP），試劑盒均購自羅氏診斷產品（上海）有限公司，所有過程嚴格遵守試劑盒說明書進行操作。CEA、SCCA、NSE、ProGRP參考范圍上限分別為6.5 μg/L、2.5 μg/L、16.3 μg/L、68.3 ng/L，當上述指標1項或1項以上超過參考范圍上限即認為血清腫瘤標志物陽性，即確診為惡性SPN。

1.2.4 薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷SPN的標準根據上述判斷SPN良惡性的方法，當薄層CT掃描、血清腫瘤標志物中有1項或2項判定為惡性SPN時，即認為屬于惡性SPN。

1.2.5 惡性SPN的診斷金標準 以手術或穿刺病理活檢的結果為惡性SPN的診斷金標準。

1.3 統計學方法 采用SPSS 23.0統計學軟件進行數據分析。計數資料以相對數表示，組間比較采用χ2檢驗；計量資料以（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗。繪制薄層CT掃描、血清腫瘤標志物及其聯合診斷惡性SPN的受試者工作特征（receiver operator characteristic，ROC）曲線，計算曲線下面積（area under curve，AUC）、靈敏度、特異度。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 良、惡性SPN患者一般資料比較 良、惡性SPN患者性別、肺癌家族史、慢性肺部疾病發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；惡性SPN患者年齡大于良性SPN患者，有吸煙史者所占比例高于良性SPN患者，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 良、惡性SPN患者一般資料比較Table 1 Comparison of general data between benign and malignant SPN patients

2.2 薄層CT掃描、血清腫瘤標志物及其聯合診斷惡性SPN的價值 薄層CT掃描診斷惡性SPN的AUC為0.727〔95%CI（0.647，0.807）〕，靈敏度為76.1%，特異度為80.6%，見表2、圖1；血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的AUC為0.634〔95%CI（0.544，0.725）〕，靈敏度為56.5%，特異度為72.6%，見表3、圖1；薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的AUC為0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，靈敏度為85.9%，特異度為69.4%，見表4、圖1。

表2 薄層CT掃描診斷惡性SPN的價值（例）Table 2 The value of thin-slice CT in the diagnosis of malignant SPN

表3 血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的價值（例）Table 3 The value of serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

表4 薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的價值（例）Table 4 The value of thin-slice CT combined with serum tumor markers in the diagnosis of malignant SPN

圖1 薄層CT掃描、血清腫瘤標志物及其聯合診斷惡性SPN的ROC曲線Figure 1 ROC curve of thin-slice CT，serum tumor markers and their combination in the diagnosis of malignant SPN

3 討論

肺癌仍然是全世界癌癥死亡的主要原因，高死亡率在很大程度上歸因于其在確診時患者已處于疾病晚期，失去了最佳治療時機，隨著CT掃描的廣泛使用和診斷技術的不斷發展，被偶然發現的肺結節越來越多，這給診斷和管理帶來了相當大的挑戰［5］。SPN是肺癌在影像學上的一種早期表現，而SPN包括良性和惡性，其中絕大多數屬于良性，僅少數發展為惡性腫瘤，若能早期診斷，患者可獲得手術機會，其5年生存率將大幅度提高［6］。目前國內外有很多關于此方面的研究，但尚無統一的評價標準，因此亟須一種診斷方法，既能提高早期診斷率，又不會導致過度診療。正確處理肺結節需要進行適當的評估，包括仔細識別和判讀CT影像學資料，結合血清腫瘤標志物有利于進一步對肺結節特征進行分析，根據肺結節的特點做出最佳的診療建議。本研究旨在分析薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷良惡性SPN的價值。

與普通胸部X線檢查相比，通過胸部低劑量CT（low dose CT，LDCT）掃描篩查高危患者，可以將肺癌死亡的相對風險降低20%［7］，而高分辨率CT能夠將肺結節的發現率提高至60%［8］。胸部薄層CT掃描多選擇1 mm的層厚，甚至更薄，可以對圖像進行重建，能夠更加清晰地顯示肺結節的大小、位置、形態、密度等細節特征，其診斷靈敏度及特異度更高，且患者幾乎無不適感，是早期判斷肺結節良惡性不可或缺的方法之一。本研究中，薄層CT掃描檢出惡性SPN的靈敏度和特異度分別為76.1%、80.6%，與既往周秀梅等［9］的報道類似（靈敏度為78.57%，特異度為89.80%），提示薄層CT掃描能夠比較準確地對SPN良惡性做出判斷。當結節在CT影像學上表現為分葉征、邊緣不規則或短毛刺、胸膜牽拉、血管糾集、空泡征等，提示惡性結節的可能性較大，應引起高度重視。采用CT判斷肺結節良惡性時，應將肺癌高危因素考慮在內，包括年齡＞40歲、吸煙史（≥400支/年，或曾經吸煙≥400支/年，戒煙時間＜15年）、職業因素（接觸石棉、鈾、多環芳烴、粉塵等）、肺癌家族史、慢性肺部疾病（包括慢性阻塞性肺疾病、肺纖維化、肺結核病史等）［6，10］。本研究結果顯示，惡性SPN患者年齡大于良性SPN患者，有吸煙史者所占比例高于良性SPN患者，提示戒煙有利于降低患癌風險；但良、惡性SPN患者性別、肺癌家族史、慢性肺部疾病發生率比較無統計學差異，這可能與本研究樣本量較少，且部分患者對既往是否有肺癌家族史、慢性肺部疾病不清楚有關，有待后續大樣本量研究進一步證實。因此，對有高危因素的患者，盡量采用薄層CT掃描，以便早期發現惡性病變。

雖然血清腫瘤標志物在早期惡性結節中有所表達，但單一腫瘤標志物診斷惡性結節的靈敏度及特異度較低，因此臨床上常聯合使用多種腫瘤標志物。CEA是由胃腸道細胞分泌的一類酸性糖蛋白，屬于廣譜腫瘤標志物，常見于消化道惡性腫瘤，但部分肺癌患者CEA也有所升高，多見于腺癌，且對評估肺癌是否復發有重要意義；同時，CEA升高亦可見于一些良性疾病，如膽道梗阻等［11］，應注意鑒別。SCCA是與各種鱗狀細胞癌相關的一種糖蛋白，在惡性SPN患者中可升高，亦可見于肺部感染、皮膚病變、腎衰竭等；雖然SCCA診斷非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的靈敏度低于NSE，但其診斷肺鱗癌的靈敏度相對較高［12］。NSE屬于神經內分泌細胞分泌的一種蛋白酶，可見于惡性腫瘤中的小細胞肺癌，對肺癌病理分型有一定提示作用，且血清中NSE水平越高，提示肺癌復發率越高，預后不佳［13］。ProGRP在大多數晚期小細胞肺癌患者中升高更明顯，在少部分胃腸道疾病、急性肝炎和肺部非感染性炎癥患者中中度升高［11］；相關研究表明，在小細胞肺癌患者中，ProGRP的診斷靈敏度較NSE高［14］。NSE聯合ProGRP可用于NSCLC與小細胞肺癌的鑒別診斷、化療和放療監測及療效評價，臨床應用廣泛［15］。上述血清腫瘤標志物可能有助于肺癌的鑒別診斷。本研究將血清腫瘤標志物超過參考范圍上限記為陽性，其診斷惡性SPN的靈敏度為56.5%，特異度為72.6%，提示將多種血清腫瘤標志物聯合應用能夠發現部分早期惡性SPN，與張喜旺等［16］研究結果類似（靈敏度為59.4%，特異度為69.7%），但明顯低于胡召鎖等［17］的研究結果（靈敏度為81.82%，特異度為88.24%），這可能與本研究所檢測的SPN處于疾病早期，相關血清腫瘤標志物水平較低有關。

本研究結果顯示，薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的AUC為0.850〔95%CI（0.788，0.912）〕，靈敏度為85.9%，特異度為69.4%，提示在腫瘤早期血清腫瘤標志物陰性時，結合薄層CT掃描結果進行綜合判斷，可明顯提高惡性SPN的檢出率。

綜上所述，薄層CT掃描聯合血清腫瘤標志物診斷惡性SPN的靈敏度較高，有利于惡性SPN的早期發現，其在SPN良惡性診斷中有一定應用價值，值得臨床推廣，但其也存在一定的假陽性情況，應注意鑒別，必要時進行穿刺活檢以明確診斷。本研究尚存在一定局限性：本研究納入的樣本量較小，僅為單中心的回顧性研究；根據薄層CT掃描判讀良惡性SPN時，與醫師閱片水平有關，可能存在一定的誤差；對血清腫瘤標志物未進行多次檢測，可能存在檢測誤差；另外，本研究將血清腫瘤標志物陽性設為高于參考范圍上限，這使得假陽性率有所升高。因此，期待更多大樣本量、多中心的前瞻性研究進一步證實本研究結論。

作者貢獻：牟干進行文章的構思與設計、研究的實施與可行性分析，撰寫論文；官莉進行論文、英文的修訂；馬瀟梟、劉玲進行數據收集與整理、統計學處理；高寶安負責文章的質量控制及審校，并對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。