關于運動與飲食對FNDC5和BDNF的影響研究進展

呂寰宇 尚子琪 毛依凡 吳家酉 袁夢

摘? 要：運動和飲食在一定程度上影響著人類機體的部分代謝過程。由于生活方式的改變、生活條件的提高，以及飲食的不合理以及不規律，肥胖的發病率在逐年升高。肥胖作為一種復雜的慢性病，會同時伴隨著高血壓、糖尿病、認知障礙和代謝綜合征的發生。FNDC5和BDNF在代謝中發揮重要的作用，影響著認知功能。經過大量的文獻閱讀，發現適當的運動和合理的飲食可以促進FNDC5、BDNF的表達，由此可以深入研究出治療代謝疾病、老年癡呆癥等認知障礙疾病的新方法。

關鍵詞：運動? 代謝? PGC-1α? FNDC5? BDNF

中圖分類號：G804.7? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? 文獻標識碼：A文章編號：1672-3791（2021）02（b）-0252-05

Research Progress of Exercise and Diet on FNDC5 and BDNF

LV Huanyu? SHANG Ziqi? MAO Yifan? WU Jiayou* YUAN Meng

（Sports and Health Academy，Nanjing Sport Institute， Nanjing， Jiangsu Province， 210014? China）Abstract：Exercise and diet affect part of the metabolic process of human body to a certain extent. The incidence rate of obesity is increasing year by year due to the changes of lifestyle， the improvement of living conditions， the unreasonable and irregular diet. Obesity， as a complex chronic disease， is accompanied by the occurrence of hypertension， diabetes， cognitive impairment and metabolic syndrome. Fndc5 and BDNF play an important role in metabolism and affect cognitive function. After a large number of literature reading， it is found that proper exercise and reasonable diet can promote the expression of FNDC5 and BDNF， which can further study new methods for the treatment of metabolic diseases， Alzheimer's disease and other cognitive disorders.

Key Words： Exercise; Metabolism; PGC-1α; FNDC5; BDNF

目前經濟快速發展，人們的生活水平也有了質的提高，高脂高糖的飲食習慣越來越常見，導致代謝類疾病的發病率逐年增高。不健康的飲食習慣不僅會造成肥胖，還對人們的認知能力有影響。FNDC5和BDNF對代謝、認知功能有正向調節作用，該文通過對大量文獻的查閱，了解運動與飲食對FNDC5和BDNF的影響，從而為治療代謝疾病、老年癡呆癥等其他認知障礙疾病發現新的靶點。

1? 運動與飲食對代謝的影響

有實驗[1]對肥胖人群進行輕斷食、低能量平衡膳食、生酮飲食3種飲食干預方法，發現輕斷食和生酮飲食均可提高機體的胰島素敏感性，但輕斷食后的高密度脂蛋白水平會明顯低于低能量平衡膳食和生酮飲食，低能量膳食可以有效改善血脂和胰島素抵抗、高密度脂蛋白水平升高、低密度脂蛋白水平降低，而生酮飲食是通過對碳水化合物攝入的嚴格控制，促使機體消耗肝糖原，從而促進脂肪動員、分解代謝，可改善甘油三酯、血清總膽固醇、低密度脂蛋白、高密度脂蛋白的代謝指標。有學者[2]在國外報告的單純性肥胖兒童的飲食標準的標準化飲食計劃的基礎上，對單純性肥胖兒童的飲食進行調整，在食物中增加了蛋白質和脂肪的比例，降低糖的比例，減少食用油炸、辛辣、刺激的事物，促使機體大量分解脂肪并轉化為葡萄糖。在針對中青年代謝綜合征發病率的不斷增長，有研究進行生活方式的干預，在其飲食方面控制蛋白質、脂肪、及碳水化合物的比例在4∶5∶11，并且飽和脂肪酸不超過攝入的總熱量的7%，同時進行作息的調整和心理的疏解、體能運動，進行干預后的各項指標的異常率均有所下降，包括體重指數、總膽固醇、收縮壓、高密度脂蛋白膽固醇、三酰甘油及空腹血糖，有效地降低血壓、降低血糖、調節脂代謝紊亂[3]。

體育運動可以有效地降低血壓，并且適當的運動的降壓效果和服用降壓藥的效果一樣。有氧運動、抗阻運動、等長阻力訓練、高強度間歇訓練對降低血壓均有效果，適當的體育運動可以通過提高胰島素的敏感性，降低外周組織的胰島素抵抗，對胰島β細胞功能的調節，降低血漿的濃度，來降低血壓[4]。有研究發現，適當的鍛煉可以促進腸道內的細菌生長，細菌產生脂肪酸丁酸鹽，進而促進修復腸道內壁，預防炎癥性腸病和胰島素抵抗的發生[5]。

綜上所述，合理的膳食和適當的體育運動對人們的代謝有正向的調節作用。

2? 運動與飲食對FNDC5的影響

FNDC5的全名是Fibronectin type III domain-containing protein 5，基因表達受過氧化物酶體增殖物激活受體γ輔激活因子PGC-1α的調控，是鳶尾素irisin的前體蛋白。它不僅在骨骼肌和心肌中表達，也在大腦中表達，但關于FNDC5在大腦中的功能知之甚少。有大量研究證明運動可以增強骨骼肌和腦組織中FNDC5的表達，不同的運動對FNDC5表達的影響也不全然相同。而且還有部分研究出現的是相反的實驗結果，這可能與研究者選用的實驗對象、運動強度、運動頻率等有關。

有研究者研究了有氧運動對骨骼肌內FNDC5表達的影響，也有部分研究者研究了對腦組織內FNDC5表達的影響。有動物實驗證明了有氧運動可以增強FNDC5的蛋白含量，無論是急性運動[6]，還是長期運動[7-8]。但是在人體實驗中卻出現了與動物實驗不同的結果，無論男女，急性運動后FNDC5的mRNA表達都不發生變化。由此推斷運動對FNDC5可能是累加性的，一次性的運動并不會造成影響，也可能是由于一次運動后的測試時間沒有把握好導致出現了FNDC5無變化的結果。有研究者將老年受試者、中年和青年受試者分別分為有氧訓練組、急性大強度抗阻訓練組、21周耐力訓練組和21周耐力和抗阻混合訓練組[9]。結果顯示，老年組急性大強度抗阻運動后FNDC5 mRNA的表達并沒有發生顯著改變，但是青年受試者骨骼肌中FNDC5 mRNA的表達提高了1.4倍，由此可以推斷出相同的運動方式對不同生理狀況的人的骨骼肌中FNDC5的影響是不同的。Lourenco最初測試了游泳（1h/天，5天/周，共5周）的方案是否可以保護小鼠免受AβO誘導的記憶缺陷和FNDC5腦水平的降低。值得注意的是，在AβO輸注后24 h和5 d都保護了運動小鼠免受AβO誘導的NOR記憶損傷。在CFC范式中也證實了針對AβO引起的記憶缺陷的保護作用。他們進一步發現，該鍛煉方案阻止了小鼠海馬中AβO誘導的FNDC5 mRNA和蛋白質減少。此外，與先前的研究一致，運動小鼠的FNDC5蛋白含量比久坐的動物高。Agudelo[10]等研究顯示，跑輪運動誘導骨骼肌PGC-1α改變，能改善色氨酸犬尿氨酸代謝，改善應激誘導的抑郁行為。這一研究表明類似于應激引起的抑郁可以通過調節骨骼肌中的PGC-lα水平來控制。除此之外，國內也有研究者研究了有氧運動對慢性應激抑郁小鼠腦中FNDC5蛋白含量的影響，研究結果顯示抑郁模型運動組的腦組織神經元受損情況有所好轉，且與抑郁模型對照組相比FNDC5蛋白和mRNA表達顯著增高[8]。

綜上，運動對FNDC5的影響是不確定的，但是可以確定的是任何運動都不會導致FNDC5表達量下降。有些研究證明運動不僅可以增強FNDC5在骨骼肌中的表達，也可以增強在腦組織中的表達，而且是通過PGC-1α/FNDC5這一信號通路。一項研究證實，PGC-1α可以調節fndc5，促進其水解生成irisin并釋放到血液中。PGC-1α在小鼠胚胎干細胞的能量消耗和神經分化中起關鍵作用[10]。在人體內的實驗研究的結論是在大多數情況下長期運動和單一的運動都不會顯著增加FNDC5的表達，FNDC5對運動的反應是隨機性的。所以，對于運動對FNDC5的影響是存在爭論的。大部分研究證明運動后FNDC5的表達水平增高，也有的實驗結果是在運動后FNDC5的表達水平沒有發生任何改變，這很有可能與運動方案的設計以及實驗對象的體質有關，所以關于運動對FNDC5的影響還需要進行更深入的研究。由于FNDC5在骨骼肌中高表達，大部分研究都是有關骨骼肌的研究，關于FNDC5在腦組織的表達研究較少，運動對其影響更是如此。

脂肪組織的FNDC5表達主要表現在白色脂肪和皮下脂肪。研究表明，在肥胖小鼠中，fndc5的過度表達會增加血清和肌肉中FNDC5和irisin水平，增加耗氧量和熱量產生，降低血清甘油三酯、膽固醇和脂肪酸水平，降低高胰島素血癥和高血糖，改善胰島素抵抗，增加胰島素敏感性，降低動脈血壓和血漿去甲腎上腺素水平，促進脂肪分解，增加脂肪組織中激素敏感脂肪酶（HSL）的表達和磷酸化，降低外脂素水平[11]。

3? 運動與飲食對認知的影響

3.1 運動對認知的影響

大量文獻指出，運動可以有效促進大腦的認知能力，延緩阿爾茲海默癥、帕金森等神經退行性病變。鳶尾素irisin是機體在運動狀態下分泌的一種新型肌肉因子，運動通過上調骨骼肌及血清irisin水平，從而促進海馬內神經發生、突觸發芽，增強突觸傳遞效率，降低神經細胞凋亡，提高認知能力[12]。有氧運動可以通過介入炎癥反應、氧化應激反應和神經可塑性來改善阿爾茲海默癥，其中長期堅持中等強度的有氧運動可改善和修復阿爾茲海默癥腦部環境及腦區功能，提高腦能量代謝功能，減少炎癥因子、神經性毒蛋白、氧化應激物的產生，促成神經細胞可塑性和神經元信號傳導，最后治療和延緩阿爾茲海默癥[13]。運動可以有效延緩由衰老引起的認知功能下降，無論是有氧運動還是抗阻運動都可延緩其下降，尤其在情景記憶、語言流暢以及執行功能等方面效果明顯，運動機體的右側旁海馬、左側頂上回、左側額中回、左側扣帶中回、左側輔助運動區、左側中央前后回以及左側小腦VIII等區域，相比于不進行運動的機體有著更大的灰質體積以及更完整的右側感覺運動網絡[14]。有研究[15]發現，有氧運動結合無氧運動比單純進行有氧運動可以更加有效地改善阿爾茲海默癥患者的認知功能情況，而低頻率的運動對于阿爾茲海默癥患者的改善效果低于高頻率的運動。

輕度認知功能障礙是老年人群中較為普遍的疾病，是老年人走向阿爾茲海默癥的過渡癥狀。目前，已經有研究表明，長期堅持有氧運動（如太極拳、廣場舞、八段錦等）可以干預老年人群的輕度認知功能障礙向阿爾茲海默癥過渡[16]。另外還有文獻指出，目前已有大量實驗證明，運動訓練尤其是有氧訓練，對阿爾茲海默癥患者的認知能力有明顯的改善作用，有氧運動結合無氧運動的訓練對阿爾茲海默癥患者的認知改善程度尤為明顯，并且高頻率的運動干預效果要優于低頻率運動。

3.2 BDNF在其中發揮的作用

文獻[16]指出，有氧運動可以使BDNF陽性表達，同時，還可以提高抗凋亡因子B淋巴細胞瘤的含量，降低相關促凋亡因子的含量，從而達到有效地抑制神經細胞凋亡的目的，以此來延緩腦衰老。有學者發現，BDNF的分泌是通過Erk信號通路參與條件性味覺厭惡（conditioned taste aversion，CTA）記憶消退過程，并且島葉中BDNF通過抑制神經元凋亡來參與記憶消退[17]。

另外還有研究發現，在漢族老年人人群中，患有MCI的老年人血清中BDNF的含量明顯低于對照組，并且，在Moca量表中，MCI患者與認知相關的指標如注意力、計算能力等都和BDNF的濃度呈正相關。提示MCI的患病可能與血清中BDNF的濃度有直接關系[18]。

有研究曾經從αCaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路的角度探討某種藥劑對于改善AD小鼠學習記憶和突觸可塑性的作用機制，經過研究發現該種藥劑可以使AD小鼠海馬的p-αCaMKⅡ、p-CREB、BDNF和PSD-95的蛋白表達均明顯增加，從而改善了AD小鼠學習記憶能力。其中αCaMKⅡ-CREB-BDNF信號通路可能在其中扮演很重要的作用[19]。除此之外也有研究發現艾司西酞普蘭這種藥物也可以提高小鼠的學習和記憶能力。其中可能是BDNF-TrkB-CREB信號通路相關蛋白表達后改善了小鼠神經突觸的功能[20]。因此這又是另一個關于BDNF可以改善認知的信號通路。

柯莉等人[21]在一項研究中發現，被腦靶向肽修飾過的BDNF具有良好的腦靶向性，可以增加乙酰膽堿含量，從而來參與促進TrkB/Erk/CREB信號通路的活化，這說明改良過的腦源性神經營養因子特異性更高，又從另一個方面證實了BDNF通過參與特定的信號通路來改善小鼠的學習和記憶。

3.3 飲食對認知的影響

國內外均有學者針對機體的營養狀況及與其認知功能之間的關系進行研究，發現阿爾茲海默癥患者大部分均有營養不良的情況，而良好的營養狀況對機體的認知功能是有益的[22]。

食物類別、營養素、飲食模式等膳食因素與認知功能障礙有一定的相關性，Dong等人[23]對中國65歲以上的老年人調查發現多食用魚可以降低輕度認知損害的發生率。對于年齡較大的老年人，應保證攝入食物的豐富度，有研究顯示素食主義者患認知障礙的風險比一般人高了4倍，并且在水果和蔬菜有利于提高注意力和定向能力，世界衛生組織建議每天的水果或蔬菜的攝入量要大于400 g可降低認知損害的風險，同時堅持食用堅果可以有效延遲回憶能力[24]。適當的食用紅肉會在增加飽腹感的同時也可以減低高齡老年人癡呆的患病風險[25]。還有研究[26]結果表明食用的谷物比例不足與炎癥標志物水平增高具有相關性，加速了高齡老年人的認知衰退。礦物質因其參與神經元的基因表達和神經遞質的分泌而與認知功能具有較強的相關性，老年人的認知功能障礙常伴隨微量元素穩態的失衡[27]。近些年，諸多研究發現地中海飲食（飲食模式主張大量攝入蔬菜、水果、魚、豆類、全谷物、薯類、堅果，適當的攝入雞蛋、奶制品和葡萄酒，少量攝入紅肉）可以有效保護認知功能。長期的高脂飲食會對認知功能造成損傷，攝入較多的高脂食物會促使活化小膠質細胞活化及形成淀粉樣蛋白，最后導致阿爾茲海默癥的發生[28]。低脂低膽固醇飲食、低糖類飲食、低鈉飲食、低反式脂肪酸飲食、以植物油為烹飪用油，被認為可以有效地延緩認知功能的損傷[29]。

4? 結語

綜上所述，運動可以改善肥胖、糖尿病及其相關代謝疾病的病癥，運動能夠促進PGC-1α的表達及其活性的提高，PGC-1α又可以產生FNDC5。運動是通過PGC-1α/FNDC5這一信號通路起到改善作用的，FNDC5蛋白有望成為治療肥胖、糖尿病、抑郁癥等疾病的新靶點。BDNF是一種可以調節神經遞質的堿性蛋白質，促進大腦發育的許多方面，運動可以顯著上調BDNF的表達從而改善認知功能，故有望通過調節BDNF的表達來治療老年癡呆等與認知功能有關的疾病。

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