急性腦梗死患者rt-PA治療后并發(fā)腦出血的高危因素*

王蕾，蘇勇，王彬，李臻琰

(1.彭州市人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 彭州 611930；2.彭州市人民醫(yī)院 重癥醫(yī)學(xué)科，四川 彭州 611930; 3.成都市第六人民醫(yī)院 神經(jīng)內(nèi)科，四川 成都 610000；4.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院 神經(jīng)外科，湖南 長(zhǎng)沙 410008)

急性腦梗死指腦部供血突然中斷，導(dǎo)致腦組織急性壞死[1]。腦梗死急性發(fā)作的原因主要是由于動(dòng)脈粥樣硬化形成血栓[2]。腦梗死患者臨床癥狀常表現(xiàn)為起病急、頭暈、耳鳴、昏迷。在我國(guó)心腦血管疾病中，急性腦梗死發(fā)病率、復(fù)發(fā)率及死亡率均居高位[3]。臨床治療急性腦梗死可采用溶栓治療、常規(guī)治療。常規(guī)治療是給予降顱內(nèi)壓、血壓、吸氧等治療；溶栓治療是對(duì)發(fā)病3～6 h的患者立即給予重組組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant tissue type plasminogen activator，rt-PA)靜脈或動(dòng)脈溶栓，其中靜脈溶栓較為常用[4]。但國(guó)內(nèi)目前rt-PA溶栓治療的整體使用率不高，這可能是由于rt-PA雖然具有強(qiáng)溶解血栓能力，但同時(shí)會(huì)導(dǎo)致治療后并發(fā)腦出血等情況[5]。腦出血是rt-PA治療后最危險(xiǎn)的并發(fā)癥，可影響患者預(yù)后，出血量過(guò)大還可能增加患者梗死面積[6]。為減輕rt-PA治療后腦出血等并發(fā)癥的發(fā)生率，需對(duì)影響腦出血的因素進(jìn)行詳細(xì)分析，制定預(yù)防并及時(shí)處理并發(fā)癥的有效措施，以減少并發(fā)癥、降低死亡風(fēng)險(xiǎn)。本研究對(duì)急性腦梗死患者發(fā)病后6 h內(nèi)給予rt-PA治療，觀察治療后腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，并探究與腦出血有關(guān)的危險(xiǎn)因素。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年1月—2019年2月在就診的急性腦梗死并接受rt-PA治療的患者56例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均為發(fā)病6 h內(nèi)，且入院時(shí)腦梗死癥狀持續(xù)超過(guò)30 min；(2)年齡18～75歲；(3)符合急性缺血性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]；(4)CT檢查顯示無(wú)顱內(nèi)出血癥狀；(5)近3月內(nèi)未有腦梗死病史。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)治療前CT檢查顯示梗死病灶內(nèi)有高密度顱內(nèi)出血，且存在占位效應(yīng)；(2)蛛網(wǎng)膜下腔出血；(3)美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIH stroke scale，NIHSS)評(píng)分>20分；(4)近1月內(nèi)接受過(guò)大型手術(shù)；(5)心肝腎功能?chē)?yán)重不全；(6)溶栓前48 h內(nèi)注射過(guò)肝素、活化部分凝血活酶時(shí)間(activated partial thromboplastin time，APTT)>1.5 s、血小板計(jì)數(shù)<100×109/L、收縮壓>180 mmHg、空腹血糖<2.77 mmol/L或>6.50 mmol/L；(7)妊娠及哺乳期婦女；(8)對(duì)本研究使用的rt-PA過(guò)敏。56例患者年齡37～72歲、平均(58.83±6.37)歲，男27例、女29例，平均發(fā)病至接受rt-PA治療時(shí)間(4.23±0.15)h，其中28例<3 h、22例3～4.5 h、6例4.5～6 h。本研究獲醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者及家屬對(duì)本研究?jī)?nèi)容充分知曉并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法及分組

溶栓方法參照rt-PA治療專(zhuān)家共識(shí)，給予rt-PA(通用名瑞替普酶，北京愛(ài)德藥業(yè)，國(guó)藥準(zhǔn)字S20030095，15.0 mU)的劑量為0.9 mg/kg，計(jì)算每位患者所需的總劑量并控制在90 mg以內(nèi)，將總前10%劑量通過(guò)靜脈內(nèi)推注給藥，后90%通過(guò)靜脈滴注給藥，滴注時(shí)間1 h，給藥完成24 h后根據(jù)患者具體情況給予抗血小板藥物[8]。溶栓后腦出血分型參照朱潤(rùn)秀等[9]報(bào)道，分為非癥狀性出血與癥狀性出血。非癥狀性出血包括出血性腦梗死、腦實(shí)質(zhì)血腫；出血性腦梗死CT顯示在梗死邊緣點(diǎn)狀出血且無(wú)占位效應(yīng)的為I型、梗死灶內(nèi)點(diǎn)狀出血且無(wú)占位效應(yīng)的為II型，腦實(shí)質(zhì)血腫CT顯示血腫面積<1/3梗死面積且有輕微占位的為I型、血腫面積>1/3梗死面積且有明顯占位的為II型。溶栓后7 d內(nèi)NIHSS評(píng)分>4分、CT檢查高密度出血灶體積>30 %梗死面積且有明顯占位的為癥狀性腦出血。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)收集所有患者溶栓前、溶栓完成后早期即24 h、72 h、5 d、7 d的NIHSS評(píng)分結(jié)果進(jìn)行比較。NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)：評(píng)分越低表示腦梗死嚴(yán)重程度越小，0～1分為正常、2～4分為輕度腦梗死、5～15分為中度腦梗死、16～20分為中重度腦梗死、>20分為重度腦梗死，以>4分為有明確神經(jīng)功能損傷[10]。(2)收集所有患者溶栓完成后遠(yuǎn)期1月、3月、6月后(即溶栓后遠(yuǎn)期)的NIHSS評(píng)分、巴氏量表指數(shù)(Barthel Index)評(píng)分結(jié)果(考慮到患者溶栓前幾乎無(wú)獨(dú)立生活能力，因此不對(duì)溶栓前患者Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)估)；Barthel指數(shù)評(píng)分越低表示獨(dú)立生活能力越差，>60分為獨(dú)立生活能力良好、41～60分為獨(dú)立生活能力中等、20～40分為獨(dú)立生活能力較差、<20分為獨(dú)立生活能力極差[11]。(3)根據(jù)腦出血分型判斷標(biāo)準(zhǔn)，分析溶栓后36 h內(nèi)腦出血發(fā)生情況。(4)根據(jù)腦出血發(fā)生情況分為并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發(fā)腦出血組，分析患者臨床資料，包括入院時(shí)的起病至到院就診時(shí)間、起病至接受溶栓時(shí)間、吸煙史、是否有糖尿病、高血壓、心力衰竭、心房顫動(dòng)病史，溶栓前及溶栓后24 h血糖、血壓，溶栓前CT顯示的梗死面積特征(梗死面積大、中、小由患者主治醫(yī)師評(píng)估)。(5)對(duì)并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血進(jìn)行多因素分析。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

通過(guò)SPSS 23.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料多組間比較采用單因素方差分析，兩兩比較采用Snk-q檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用Logistic回歸分析法。以P<0.05表示比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評(píng)分

溶栓治療24 h時(shí)NIHSS 2～4分患者比例明顯高于溶栓前，溶栓72 h時(shí)2～4分患者比例明顯高于溶栓24 h時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；溶栓5 d時(shí)2～4分患者比例與溶栓72 h時(shí)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；溶栓7 d時(shí)0～1分患者比例明顯高于溶栓5 d時(shí)，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 溶栓前、溶栓后早期NIHSS評(píng)分比較

2.2 溶栓后遠(yuǎn)期NIHSS評(píng)分與Barthel指數(shù)評(píng)分

在溶栓后1月時(shí)，有1例患者并發(fā)腦出血死亡，判斷為NIHSS評(píng)分>20分，不評(píng)估Barthel指數(shù)。溶栓后遠(yuǎn)期不同時(shí)間點(diǎn)NIHSS各評(píng)分段、Barthel指數(shù)各評(píng)分段比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 溶栓后遠(yuǎn)期NIHSS評(píng)分、Barthel指數(shù)評(píng)分比較

2.3 溶栓后腦出血

溶栓后36 h共有13例患者并發(fā)腦出血，6 h內(nèi)2例、6～12 h 4例、12～24 h 5例、24～36 h 2例。溶栓后腦出血發(fā)生情況：非癥狀性出血8例(14.29 %)、癥狀性出血5例(8.23 %)。未并發(fā)腦出血43例(76.79 %)。

2.4 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血與未并發(fā)腦出血患者臨床資料比較

非癥狀性出血及癥狀性出血患者平均年齡、溶栓后血糖、收縮壓高于未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)；癥狀性出血患者平均年齡高于非癥狀性出血患者(P<0.05)，起病至就診時(shí)間高于非癥狀性出血患者及未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)，起病至接受溶栓時(shí)間、溶栓前收縮壓、溶栓前后大梗死面積、溶栓后NIHSS評(píng)分高于未并發(fā)腦出血患者(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 癥狀性、非癥狀性腦出血患者與未并發(fā)腦出血患者臨床資料比較

2.5 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

將癥狀性出血患者與非癥狀性出血患者在表4中與未合并腦出血患者比較有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析。結(jié)果顯示平均年齡過(guò)大、溶栓后24 h收縮壓高是發(fā)生非癥狀性出血的危險(xiǎn)因素(P<0.05)；平均年齡過(guò)大、起病至接受溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓高、溶栓后24 h NIHSS評(píng)分>4分是發(fā)生癥狀性出血的危險(xiǎn)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 并發(fā)癥狀性、非癥狀性腦出血多因素分析

3 討論

急性腦梗死起病急，常于患者休息時(shí)發(fā)病，在發(fā)病后短期內(nèi)各臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)即可達(dá)到高峰[12]。因此急性腦梗死一旦發(fā)生需要立即就診治療，切忌拖延。rt-PA是美國(guó)FDA唯一批準(zhǔn)使用的急性腦梗死后溶栓治療藥物[13]。已有國(guó)內(nèi)研究證實(shí)，rt-PA溶栓治療可在短時(shí)間內(nèi)明顯改善急性腦梗死患者臨床癥狀，提高患者生存質(zhì)量[14]。rt-PA溶栓的主要機(jī)制是其中的絲氨酸蛋白酶可激活纖維蛋白溶酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，纖溶酶能促進(jìn)血液中的纖維蛋白溶解，從而使血栓溶解[15]。正常血管內(nèi)皮細(xì)胞是可產(chǎn)生絲氨酸蛋白酶的[16]，但在正常情況下內(nèi)源性的絲氨酸蛋白酶對(duì)纖維蛋白溶酶原的親和力不足，因此給予外源性rt-PA補(bǔ)充有助于提高絲氨酸蛋白酶對(duì)激活纖維蛋白溶酶原效應(yīng)的活性，增強(qiáng)其纖溶強(qiáng)度。但rt-PA溶栓治療后可能引起顱內(nèi)出血，降低治療療效，甚至增加死亡風(fēng)險(xiǎn)[17]。因此臨床中會(huì)因考慮腦出血風(fēng)險(xiǎn)而貽誤患者急診就醫(yī)后的rt-PA最佳應(yīng)用時(shí)間。腦出血雖然是rt-PA治療后最嚴(yán)重的并發(fā)癥，但在同樣條件下給予同等劑量的rt-PA注射后，由于患者體內(nèi)生化機(jī)制不同，并不是在所有急性腦梗死患者都會(huì)發(fā)生腦出血，因此探究rt-PA治療后發(fā)生腦出血的危險(xiǎn)因素，有利于在溶栓前針對(duì)不同患者具體病情進(jìn)行療效評(píng)估，從而降低臨床rt-PA治療后腦出血發(fā)生率[18]。

本研究中56例急性腦梗死患者在給予rt-PA溶栓后24 h NIHSS評(píng)分2～4分患者占比較溶栓前明顯升高，在溶栓后72 h持續(xù)明顯升高，溶栓后5 d升高不明顯，溶栓后7 d 0～1分患者占比明顯升高，這一結(jié)果提示rt-PA治療后，在溶栓后24 h、72 h即可發(fā)揮顯著降低腦梗死嚴(yán)重程度的作用，這一作用在溶栓7 d后最為明顯。進(jìn)一步對(duì)患者溶栓后遠(yuǎn)期NIHSS評(píng)分及Barthel指數(shù)進(jìn)行評(píng)估，發(fā)現(xiàn)溶栓后1月、3月、6月后NIHSS評(píng)分0～1分患者占比呈持續(xù)升高狀態(tài)，Barthel指數(shù)41～60分占比也呈持續(xù)升高狀態(tài)，證實(shí)rt-PA治療可明顯改善急性腦梗死患者生存質(zhì)量。溶栓后1月時(shí)有1例并發(fā)腦出血患者因病情過(guò)重死亡，分析死亡原因發(fā)現(xiàn)主要是由于腦梗死面積過(guò)大、接受溶栓不及時(shí)造成的。56例患者中治療后腦出血發(fā)生率為23.21 %，其中8例為非癥狀性出血、5例為癥狀性出血。非癥狀性腦出血是血管阻塞后再通的自然狀態(tài)，反映血液再灌注，一般對(duì)預(yù)后不產(chǎn)生不良影響[19]。本研究中僅有5例癥狀性出血患者，這表示大部分患者在rt-PA治療后的預(yù)后可能較好。為對(duì)這13例患者并發(fā)腦出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，本研究統(tǒng)計(jì)了每位患者臨床一般資料、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)等特征，結(jié)果顯示腦出血患者的平均年齡大于未并發(fā)腦出血的患者，其中并發(fā)癥狀性腦出血的患者平均年齡較大。癥狀性腦出血患者的起病至就診時(shí)間、起病至接受溶栓時(shí)間也較長(zhǎng)。溶栓前癥狀性出血患者收縮壓較高，且均為大梗死面積；溶栓后兩種腦出血類(lèi)型的患者血糖及收縮壓較未并發(fā)腦出血患者而言仍較高，且癥狀性腦出血中均為NIHSS評(píng)分>4分的患者，大數(shù)為中或小梗死面積。提示平均年齡過(guò)大、起病至就診時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、起病至接受溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶栓前梗死面積大、溶栓前后血壓偏高、溶栓后血糖偏高及溶栓后NIHSS評(píng)分>4分可能是急性腦梗死患者rt-PA治療后并發(fā)腦出血的危險(xiǎn)因素。對(duì)并發(fā)不同類(lèi)型腦出血的危險(xiǎn)因素進(jìn)行詳細(xì)區(qū)分并進(jìn)行多因素分析后發(fā)現(xiàn)，平均年齡過(guò)大、溶栓后24 h收縮壓偏高是發(fā)生非癥狀性出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素；平均年齡過(guò)大、起病至接受溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶栓前大梗死面積、溶栓后24 h收縮壓偏高、溶栓后24 h NIHSS評(píng)分>4分是發(fā)生癥狀性出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。分析其原因，可能是由于平均年齡大的患者本身血管彈性就較小，血管可能已處于硬化、變性情況，因此在溶栓治療后易發(fā)生腦出血。本研究中已排除>180 mmHg的患者，故溶栓前收縮壓在多因素分析后顯示于腦出血無(wú)明顯關(guān)系，溶栓后24 h收縮壓屬于獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明在溶栓治療后早期控制患者血壓十分重要。rt-PA治療是有明確時(shí)間窗規(guī)定的，起病6 h后不建議接受溶栓，最好在3 h內(nèi)溶栓，越早接受溶栓的有效性越好。溶栓前梗死面積過(guò)大表示患者需要再灌注的組織更多，此類(lèi)患者常伴有腦淤血、腦水腫，血管通透性較大，當(dāng)給予溶栓后血管被快速再灌注，極易至腦出血。NIHSS評(píng)分越高表示腦梗死越嚴(yán)重[20]，溶栓治療后24 h內(nèi)NIHSS評(píng)分仍>4分的患者表示仍有明顯神經(jīng)功能缺損，腦出血發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)隨之升高。

綜上所述，平均年齡過(guò)大、溶栓后24 h收縮壓偏高是急性腦梗死患者rt-PA溶栓治療后并發(fā)腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，另外，起病至接受溶栓時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶栓前大梗死面積及溶栓后24 h NIHSS評(píng)分>4時(shí)并發(fā)癥狀性腦出血的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。也有研究表示高血糖等于腦出血發(fā)生也密切相關(guān)，本研究中未得到血糖與腦出血發(fā)生的關(guān)系，可能是由于回顧性分析納入的患者樣本量不足，后續(xù)可通過(guò)增加腦出血患者樣本量，探究更多因素與腦出血發(fā)生的關(guān)系。此外，由于本研究納入了部分4.5～6 h內(nèi)接受rt-PA治療的患者，對(duì)實(shí)驗(yàn)結(jié)果可能會(huì)產(chǎn)生一定誤差，因此后續(xù)還需通過(guò)約束接受溶栓時(shí)間，探討不同時(shí)間段對(duì)溶栓治療后腦出血風(fēng)險(xiǎn)的影響。