戈舍瑞林聯合比卡魯胺在轉移性前列腺癌術后患者中的應用效果

王志強

（河南省新鄉市第一人民醫院 新鄉453000）

前列腺癌是全球老年男性常出現的一種生殖泌尿系統惡性腫瘤，早期患者難以自我察覺，臨床發現時多已到達晚期，治療效果不佳且易發生遠端轉移[1]。手術去勢和藥物去勢的內分泌治療是目前轉移性前列腺癌的主要治療手段，其中手術去勢主要是進行雙側睪丸切除術，能快速、有效地降低體內雄激素水平[2]；藥物去勢主要是應用比卡魯胺等非甾體類抗雄激素藥物和戈舍瑞林等促黃體生成素釋放激素A藥物治療，均能達到降低血清睪酮水平、阻斷其生理作用，進而抑制癌細胞增殖的治療目的[3～4]。 然而臨床發現轉移性前列腺癌術后單一用藥的療效有限，基于此，本研究主要探討戈舍瑞林聯合比卡魯胺在轉移性前列腺癌術后患者中的應用效果。 現報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017 年3 月～2018 年12 月我院收治的116 例轉移性前列腺癌患者作為研究對象，依據隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組58 例。 兩組TNM 分期、年齡、體質指數（BMI）、病程、入院時血清前列腺特異性抗原（PSA）水平等一般資料比較無顯著差異（P＞0.05），具有可比性。 見表1。本研究通過醫院醫學倫理委員會審批，所有患者知情并自愿參與。

表1 兩組一般資料比較（±s）

表1 兩組一般資料比較（±s）

組別 n TNM 分期Ⅲ期 Ⅳ期（例） （例）年齡（歲） BMI（kg/m2）病程（年）入院時PSA水平（μg/L）觀察組對照組χ2 P 58 58 32 26 28 30 0.737 0.461 68.65±7.13 67.52±6.58 0.887 0.377 23.82±2.48 24.51±2.73 1.425 0.157 1.47±0.42 1.51±0.39 0.532 0.596 95.65±17.33 94.92±16.28 0.234 0.816

1.2 入組標準 納入標準：符合前列腺癌的診斷標準， 并經病理組織學檢查確診； 美國癌癥聯合會TNM 分期標準列為轉移性前列腺癌；行雙側睪丸切除術；治療依從性較好；預計生存時間大于1 年。 排除標準：使用其他影響療效的藥物者；合并嚴重心腦血管疾病者；嚴重肝腎功能異常者；患有其他惡性腫瘤者；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 兩組患者在確診后均進行常規雙側睪丸切除術治療。 對照組術后第1 天起口服比卡魯胺片（國藥準字J20150050），50 mg/次，1 次/d，連續治療12 個月。觀察組在對照組基礎上腹壁皮下注射醋酸戈舍瑞林緩釋植入劑（國藥準字J20160052），3.6 mg/次，1 次/4 周， 連續治療12 個月。每月定時復查血清PSA，當PSA＜0.2 μg/L 時暫停用藥，當PSA＞4 μg/L 時恢復用藥。

1.4 觀察指標 （1）療效。 參考2014 版《中國前列腺癌診療指南》進行療效判定。 顯效：治療后患者臨床癥狀幾乎完全緩解， 血清PSA 水平降低至4μg/L，且持續時間＞1 個月；有效：治療后患者臨床癥狀有所緩解，血清PSA 水平與治療前相比降低＞50%，且持續時間大于1 個月；無效：治療后患者臨床癥狀無明顯變化，血清PSA 水平與治療前相比降低≤50%，或降低＞50%，但沒有持續1 個月。 總有效=顯效+有效。（2）血清PSA 和游離PSA（f-PSA）水平： 分別于治療前和治療3 個月、6 個月、9 個月、12 個月后抽取患者空腹靜脈血2～4 ml，經離心后取上清液， 采用免疫放射法測定血清PSA、f-PSA 水平。（3）用藥副反應發生情況：記錄兩組患者在治療期間出現的尿路梗阻、性功能降低、血管收縮癥、肝毒性反應等發生例數，計算用藥副反應發生率。

1.5 統計學處理 數據采用SPSS18.0 軟件統計和分析，計數資料用率表示，行χ2檢驗；符合正態分布的計量資料采用（±s）表示，采用t檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組療效比較 觀察組治療總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組療效比較[例（%）]

2.2 兩組血清PSA 水平比較 兩組治療3 個月、6個月、9 個月和12 個月后血清PSA 水平均低于治療前（P＜0.05）；且觀察組治療3 個月、6 個月、9 個月和12 個月后血清PSA 水平均低于對照組（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組血清PSA 水平比較（μg/L，±s）

表3 兩組血清PSA 水平比較（μg/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

治療后12 個月觀察組對照組組別 n 治療前 治療后3 個月治療后6 個月治療后9 個月58 58 t P 57.64±8.04 56.29±7.93 0.910 0.365 18.23±4.51*24.49±4.75*7.279＜0.001 7.58±2.19*15.12±3.42*14.140＜0.001 3.66±1.02*7.35±2.26*11.334＜0.001 2.54±0.97*3.57±1.13*5.267＜0.001

2.3 兩組血清f-PSA 水平比較 兩組治療3 個月、6 個月、9 個月和12 個月后血清f-PSA 水平均低于治療前（P＜0.05）；且觀察組治療3 個月、6 個月、9個月和12 個月后血清f-PSA 水平均低于對照組（P＜0.05）。 見表4。

表4 兩組血清f-PSA 水平比較（μg/L，±s）

表4 兩組血清f-PSA 水平比較（μg/L，±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05。

治療后12 個月觀察組對照組組別 n 治療前 治療后3 個月治療后6 個月治療后9 個月58 58 t P 12.81±4.14 12.67±4.03 0.185 0.854 5.23±2.15*6.49±2.75*2.749 0.007 3.38±1.49*4.05±1.62*2.318 0.022 1.67±0.62*2.83±1.02*7.401＜0.001 0.46±0.19*1.25±0.53*10.686＜0.001

2.4 兩組用藥副反應發生情況比較 兩組在治療期間用藥副反應發生率比較無明顯差異（P＞0.05）。見表5。

表5 兩組用藥副反應發生情況比較[例（%）]

3 討論

前列腺癌具有進展慢、發病隱匿的特點，發病機制與雄激素密切相關， 人體內雄激素與雄激素受體結合能夠刺激并促使前列腺腺體出現異常分裂、增殖，進一步導致前列腺癌的發生[5～8]。 前列腺癌早期癥狀不明顯，一旦出現癥狀，常屬較晚期。 晚期前列腺癌腫瘤惡性程度高，且易發生轉移，轉移部位主要包括骨骼、淋巴結、脊髓等，加大了治療難度且不利于預后。 手術去勢治療對于轉移性前列腺癌大多不能達到完全治愈的效果，容易出現復發，臨床上常在術后給予藥物去勢治療以降低雄激素的產生并阻斷其生理作用，達到抑制病情發展的目的[9]。 戈舍瑞林和比卡魯胺是比較常見的內分泌治療藥物， 常用于臨床上轉移性前列腺癌的病情控制治療。

PSA 是由前列腺腺管上皮細胞分泌并直接進入分泌導管的一種糖蛋白， 由于正常前列腺導管系統周圍存在血-上皮屏障， 避免了前列腺上皮產生的PSA 直接進入血液， 從而維持了血液中PSA 的低濃度。 但當癌細胞侵襲生長及腫瘤惡性程度增大時， 前列腺上皮受到擠壓破壞了血-上皮屏障，使PSA 被釋放進入血液，導致血清中PSA 和f-PSA 升高[10]。 PSA 和f-PSA 均是前列腺癌診斷和治療效果判定的重要指標。本研究結果顯示，觀察組治療總有效率明顯高于對照組，治療3 個月、6 個月、9 個月和12 個月后血清PSA 和f-PSA 水平均低于對照組。這表明了戈舍瑞林和比卡魯胺聯合治療轉移性前列腺癌的有效性。已有研究表明，雄激素在前列腺癌細胞增殖中發揮著關鍵作用， 前列腺癌組織中睪酮可在α-還原酶作用下轉化為雙氫睪酮，進而促進癌細胞的增殖分化[11]。 而戈舍瑞林是一種能夠促進促黃體生成素釋放激素的藥物， 可明顯抑制腦垂體分泌的促黃體生成素的合成，使血清睪酮濃度降低，進而起到拮抗雄激素的生理作用，抑制癌細胞的增殖，進一步降低血清PSA 和f-PSA 水平[12]。 比卡魯胺則是一種周圍選擇性阻斷雄激素制劑， 為抗雄激素的非甾體類特效藥物，可通過與雄激素受體結合，阻斷雙氫睪酮的生理作用，破壞雄激素的激活能力，并阻斷前列腺細胞的分裂、增殖，進一步達到對轉移性前列腺癌術后分化發展的抑制作用[13]。此外，比卡魯胺還能發揮誘導細胞凋亡的作用， 其與戈舍瑞林緩釋植入劑聯合使用可較好地降低患者體內的雄激素水平，拮抗雄激素的生理作用， 阻止惡性腫瘤細胞繼續繁殖增生，使轉移性前列腺癌的病情發展得到控制，進而降低血清PSA 和f-PSA 水平，提高轉移性前列腺癌的治療療效[14]。 同時本研究兩組在治療期間均產生了不同程度的不良反應，但發生率比較無明顯差異，這可能與本研究中兩種藥物的間歇性用藥有關。有學者在研究報告中指出，間歇性內分泌治療不僅能有效抑制雄激素的產生，使病情得到控制，而且使用激素少，能明顯減輕用藥不良反應，并可降低治療費用，進而提高患者的治療依從性[15]。 綜上所述，轉移性前列腺癌患者術后聯合使用戈舍瑞林和比卡魯胺可明顯降低患者血清PSA 和f-PSA 水平，提高療效，且安全性高。