疫苗的誕生與發展

■本刊記者 陳一竹

世界之小，如一村落。無論何處，若是病毒性疾病研究失之毫厘，為這一疏忽買單的將會是全人類。

——喬舒亞·萊德伯格（諾貝爾生理學或醫學獎獲得者）

疫苗的研制與改進是一部人類的史詩，也是科學與工業的傳奇。人類一步步攻克了天花、狂犬病、脊髓灰質炎、乙肝、黃熱病……疫苗是如何誕生的？又是如何發展的？本期“頭條”帶您走近疫苗的世界。

中國與天花種痘法

天花這種古老的疾病已與人類共存多年，且范圍遍布全球。中國古代有關天花的最早記載可追溯到東漢建武年間，由印度經越南傳入中國。

葛洪的《肘后備急方》一書中提到了最早的天花治療方法“若初覺便作瓜蒂赤豆散吹鼻中”，也就是鼻苗接種法：在鼻中吹入干燥的天花瘡痂材料。

據考證，種痘治療天花這種方法在明代盛行，在宋、元、明時期就已經有關于痘癥的專書大量存在，這與當年天花的大規模流行相關。

在清代，甚至連順治皇帝都是因感染天花而亡，年僅23 歲。順治皇帝的兒子康熙皇帝此后大力提倡人痘接種，康熙皇帝在《庭訓格言》中描述了自己倡導種痘的經歷和效果：“國初人多畏出痘。至朕得種痘方，諸子女及爾等子女，皆以種痘得無恙。今邊外四十九旗以及喀爾喀諸藩,俱命種痘。凡所種皆得善愈。嘗記初種時，年老人尚以為怪，朕堅意為之，遂全此千萬人之生者，豈偶然耶？”從此種痘術得到提倡和推廣，并先后為醫書所記述。

愛德華·琴納與牛痘

愛德華·琴納是一名英國醫生，常年在鄉間行醫。在行醫過程中發現了一個奇妙的現象，擠奶女工似乎很少感染天花。琴納猜想，也許是因為長時間接觸牛群的原因。牛痘是發生在牛身上的一種傳染病，是由牛的天花病毒引起的急性感染，它的癥狀通常是在母牛的乳房部位出現局部潰瘍，人也會被牛痘所感染，但人類感染后癥狀十分輕微。也許牛痘與防治天花有著什么聯系，為了驗證這個猜想，琴納進行了實驗：他從感染了牛痘的擠奶工手上的牛痘痘痂中取出了一些膿液，接種給了一個8 歲男孩。男孩出現了輕微的感染癥狀，隨之痊愈。不就，琴納又為男孩接種了天花病毒，男孩奇跡般地沒有發病。這個實驗在后來被認為是免疫學的基礎。

“疫苗”這個詞第一次出現，英文“vaccine”的詞源正是來自于拉丁文的“vacca（母牛）”。但是琴納實驗的時期，微生物學還未出現，因此當時無法站在十分科學的角度對其試驗成果進行深入研究。

從古代中國，到英國的琴納，再到1977 年，世界衛生組織宣告，天花被徹底滅絕，這堪稱疫苗史上最輝煌的一頁。

路易·巴斯德與微生物學

19 世紀末是微生物學的輝煌時期。說起巴斯德，不得不提到他發明的“巴氏滅菌法”，我們在超市中可購買到的鮮奶，大都是經過巴氏滅菌法處理過的。巴斯德發現，空氣中存在著無數肉眼不可見的微生物，巴氏滅菌法就是通過將牛奶加熱到一定溫度，從而殺死其中的微生物。除了巴氏滅菌法，巴斯德還通過實驗發現：特定的病原體會造成特定的疾病，也就是“微生物致病理論”。從此，微生物學成為一門科學，進入黃金時期——

1879 年，霍亂疫苗誕生；

1881 年，炭疽疫苗誕生；

1882 年，狂犬病疫苗誕生；

1890 年，抗破傷風疫苗誕生，白喉疫苗誕生；

1896 年，傷寒熱疫苗誕生；

1897 年，抗鼠疫疫苗誕生；

1921 年，結核病疫苗（卡介苗）誕生；

1926 年，抗百日咳疫苗誕生；

1927 年，抗結核疫苗誕生；

1937 年，黃熱病疫苗誕生；

……

2006 年，研發了近十年的宮頸癌HPV 預防疫苗獲得FDA 批準，由美國制藥公司默克公司以“加德西”（Gardasil）商標上市；2007 年，英國制藥公司葛蘭素史克向美國申請批準名為“希瑞適”（Cervarix）的HPV 疫苗；2014 年12 月，FDA批準了九價加德西疫苗（Gardasil 9），旨在保護9到26 歲的女性和9 到15 歲的男性免受9 種HPV 毒株的感染。2016 年7 月，希瑞適成為中國首個獲批的HPV 疫苗。

再到2021 年的今天，一個全球獨創、被譽為“重磅炸彈”級的疫苗——“口服幽門螺桿菌基因工程活菌載體疫苗”即將由我國生物制藥企業“山西康寶生物制藥股份有限公司”生產上市，該疫苗目前已獲得國家藥監總局藥物臨床批件。

路易·巴斯德與狂犬病疫苗

狂犬病疫苗可以說是巴斯德最偉大的成就之一。我們知道，狂犬病是一種十分可怕的傳染病，人被感染后致死率為100%。在19 世紀的法國，狂犬病每年會奪走數以百計的生命，由于當年沒有可靠的預防及治療方法，人們只能使用燒紅的鐵棍烙燙傷口來試圖對抗狂犬病。

當時的歐洲人相信，高溫和火焰可以凈化一切事物。放在今天來看，這樣原始、粗暴的作法并不能治療狂犬病，反會加速患者的死亡。

1880 年底，一位獸醫詢問巴斯德：“能不能利用病犬的唾液制成狂犬疫苗呢？”巴斯德和助理們經過思考后決定進行試驗，他們采集了狂犬的唾液，然后注射到健康犬只的大腦中，不久，健康犬只發病死亡。

經過無數次的試驗后，巴斯德發現，狂犬病病毒應該都集中于神經系統。因此提出一個大膽猜想：從患狂犬病死亡的兔子身上取出一小段脊髓，懸掛在一支無菌燒瓶中，使其干燥，看它是否有致命危險。試驗發現，未經過干燥的脊髓是致命的，經過干燥的脊髓，則沒那么致命。

于是他把干燥的脊髓組織磨碎后加水制成疫苗，注射到犬只腦中，再讓打過疫苗的狗接觸致命病毒，發現接種了疫苗的狗，即使腦中被注入狂犬病毒也并不會發病，狂犬疫苗成功問世。

1885 年，一位絕望的母親，帶著被狂犬咬傷的9 歲兒子約瑟芬來到巴斯德實驗室。為了救治可憐的男孩，巴斯德決定為約瑟芬打下人類史上第一針狂犬疫苗。在之后的10 天中，巴斯德共計為男孩注射了十幾針不同毒性的疫苗。這個男孩后來成功的活了下來。

小兒麻痹癥（脊髓灰質炎）疫苗

20 世紀初，在最先進的顯微鏡下也無法觀測到病毒，因為他們的大小比細菌還小得多。不過當時已有技術可對病毒進行分離，脊髓灰質炎病毒就是在1908 年被分離出來的。從20 世紀初到50 年代，小兒麻痹癥在美國不斷地大規模爆發，成千上萬的兒童因此致殘致死。雖然距離病毒被分離出已經有40 多年，可是人們仍然對這種病毒束手無策。

據分析，當時疫苗遲遲沒有問世的根本原因在于該領域未形成合作趨勢，許多研究者都是以單打獨斗為主。為結束這樣的局面，美國國家小兒麻痹基金會付出很大努力。在基金會的統籌和支持下，病毒分類、體外培養等瑣碎而艱巨的任務相繼由不同團隊完成。如今，這種疾病也即將成為繼天花之后第二種被根除的傳染病。

疫苗與群體免疫

人類為什么必須要接種疫苗呢？簡單來說，就是通過接觸少量病菌，讓接種疫苗的人獲得免疫力，從而抵御日后可能受到的疾病侵擾。從更根本的角度來看，疫苗接種不僅僅是個人的選擇，還涉及到倫理道德問題。在人類群體中，疫苗接種比率達到一定高度之后，才可能形成人群免疫力，從而預防傳染病大規模流行，消滅某種病毒。如果部分人群選擇拒絕接種，那么群體免疫是不可能實現的。如果因為種種流言、疑惑而拒絕接種疫苗，終將害人害己。

疫苗可以說是現代醫學最偉大的發明之一了，各種疫苗挽救的生命不可計數。由于流言和不負責任的媒體報道，英國和日本都出現過疫苗接種率大幅下降的事件，后果就是百日咳、麻疹等發病率上升，形成疫情，甚至造成死亡。

群體免疫與疫苗保護效力、疫苗接種率呈正比。傳染病的傳染力越強，需要越高的群體免疫。通過新冠病毒傳播能力值和相關公式可以計算出群體免疫形成，也就是免疫屏障形成需要的接種率。 據研究，形成群體免疫需要有75%～80%的人具有抵抗病毒的能力。但是幾乎所有疫苗的保護率都達不到100%，要想建立群體免疫屏障，需要接種更多人群。

不斷被縮短的疫苗開發時間

當傳染性疾病出現時，人類必須迅速進行應對。雖然疫苗不是唯一可用來解決傳染病的工具，但目前來看是效率最高的。由于新技術的不斷涌現，疫苗開發過程也在不斷被縮短。我們可以看到，2003 年SARS 流行后20 個月內就研制出了疫苗，并準備好用于1 期臨床實驗；而2016 年Zika 病毒流行后3 個月就研制出了疫苗。2020年新型冠狀病毒大流行，在全球造成難以估計的影響，在2020 年3 月11 日世衛組織宣布新冠肺炎為大流行時，至少有37 個生物技術公司和學術機構的團隊正在研究候選疫苗，這些候選疫苗包括減毒活疫苗、滅活疫苗、DNA、信使RNA、病毒載體和基于spike 蛋白的疫苗。

從目前來看，疫苗仍然是預防傳染病和改善全球健康的最有效工具。過去幾十年間疫苗取得的成績有目共睹，在使用疫苗方面取得了巨大成功，包括消滅天花和控制兒童疾病，如麻疹、腮腺炎、風疹和小兒麻痹癥。對免疫系統在細胞和分子水平上的功能的新見解，使得新疫苗的快速研發成為可能。在新冠疫情形勢仍然嚴峻的今天，疫苗已成為我們打敗病毒的關鍵，接種疫苗，人人有責。我們期盼著，不久的將來，迎接新生的那一天。