快速動眼睡眠型和非快速動眼睡眠型阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征患者的臨床特征分析

厲雪艷，何碩，張香俠，陳貴海，葛義俊

快速眼動睡眠(REM)相關的阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征(OSA)是指大部分呼吸事件發生在REM期的呼吸暫停和低通氣現象，其患病率占OSA的10%～45%[1-2]。目前對REM型OSA(REM-OSA)的病理生理及相關機制并不清楚。現有研究[3-4]認為，REM期的呼吸暫停和低通氣的程度似乎更重，因為相對于非REM(NREM)期，它們有更長的事件持續時間，更低的氧減，且REM期交感神經活動水平更高。但也有觀點認為REM期發生的呼吸暫停事件并不具備獨立的病理生理基礎，僅僅是呼吸暫停事件處于不同睡眠時相的表現，二者之間并沒有明顯差異[5]。關于REM-OSA是否具備獨立診斷標準和治療價值，相關研究結果也并不一致，可能與樣本量、群體差異、納入標準、甚至多導睡眠監測(PSG)的判圖等因素相關。另一方面，有研究[6-8]顯示，REM-OSA和NREM型OSA(NREM-OSA)的白晝嗜睡并無明顯差異，導致了臨床癥狀上二者難以區分，以至于目前對REM-OSA的診斷和治療更是缺乏統一認識。因此，本研究通過觀察REM-OSA和NREM-OSA患者的一般臨床資料、心理學量表、睡眠監測結果和炎癥指標間的差異，分析各臨床指標與不同睡眠時相間的相關性，以期更詳盡的了解REM-OSA，并為OSA的臨床診療提供一定視角。

1 對象與方法

1.1 對象 系2018年1月至2019年6月我院符合OSA診斷標準[9]，且行PSG監測的患者，記錄整夜總呼吸暫停低通氣指數(AHI)，同時記錄REM期AHI值(AHIREM)和NREM期AHI值(AHINREM)。依據Oksenberg等[1]的分組方法，即AHIREM/AHINREM≥2分為REM-OSA組，AHIREM/AHINREM﹤2分為NREM-OSA組。入組標準：首診患者，年齡18～75歲。排除標準：(1)既往有咽腔重建手術史;(2)既往行無創正壓通氣治療或其他輔助治療者;(3)懷孕或處在哺乳期;(4)睡眠效率﹤70%;(5)異態睡眠;(6)影響睡眠和(或)合并嚴重精神疾病、軀體疾病等。最終納入OSA患者129例, 其中 REM-OSA組53例，NREM-OSA組76例。

1.2 方法

1.2.1 一般資料收集 包括性別、年齡、體重指數(BMI)、Epworth嗜睡量表(ESS)、匹茲堡睡眠質量指數(PSQI)、焦慮自評量表(SAS)和抑郁自評量表(SDS)等。

1.2.2 客觀睡眠質量評估 所有患者均于我院睡眠監測中心行專業的PSG[Compumedics Siesta 802 康迪(Greal V2)，澳大利亞]監測。監測從晚22時記錄至次日6時結束，夜間連續監測保證7 h以上。監測內容包括EEG、眼電圖、下頜肌電圖、ECG、呼吸(鼾聲傳感器、熱敏、氣流)、胸腹運動、血氧、腿動、睡眠體位。次日，由經過專業培訓的判讀人員對睡眠圖進行分析。PSG監測過程參照《美國睡眠醫學會睡眠及其相關事件判讀手冊(2013版)》標準執行[10]，分析指標包括總睡眠時間、睡眠效率、睡眠潛伏期、覺醒時間，非快眼動睡眠1期、2期、3期(N1、N2、N3)和快眼動睡眠(REM)所占睡眠總時間百分比(N1%、N2%、N3%、REM%)，總AHI、AHIREM、AHINREM、最低血氧飽和度(L-SaO2)和血氧飽和度小于90%的時間百分比(CT90)等。

1.2.3 血清學指標的檢測 入組患者均行血清超敏C反應蛋白、二氧化碳結合率和IL-6檢測。

1.2.4 首診符合率的計算方法 計算兩組患者的首診符合率(門診首次診斷OSA例數÷出院診斷OSA例數×100%)。

2 結 果

2.1 兩組一般資料的比較 見表1。REM-OSA組較NREM-OSA組女性比例增加，年齡較輕，BMI值較低，首診符合率較低，且SAS分值較高(均P<0.05)。

表1 兩組一般資料的比較(x±s)項目REM-OSA組(n=53)NREM-OSA組(n=76)χ2/t/Z值P值男/女(例)24/2953/237.760.01年齡(歲)48.44±15.4054.86±16.01-2.260.04首診符合率(%)7.5462.0417.490.00BMI(kg/m2) 23.67±3.79 25.35±3.59 -2.41 0.02ESS(分)10.45±4.829.27±5.171.190.67PSQI(分)10.33±5.399.30±5.490.610.55SAS(分)44.64±11.7243.56±5.922.210.03SDS(分)52.56±13.7948.19±10.302.060.26

2.2 兩組PSG指標的比較 見表2。REM-OSA組的AHINREM、L-SaO2和總AHI值顯著低于NREM-OSA組(均P<0.05)，而CT90顯著高于NREM-OSA組(P<0.05)。

表2 兩組PSG指標的比較[x±s,M(Q25,Q75)]項目REM-OSA組(n=53)NREM-OSA組(n=76)χ2/t/Z值P值總睡眠時間(min)397.55±82.80409.36±100.24-0.710.48睡眠效率(%)75.36±15.8278.86±14.44-1.280.20N1%31.20±19.0030.00±21.000.350.73N2%50.00±15.0053.11±18.00-1.040.30N3%7.38(0.00,11.22)2.91(0.00,10.85)-0.530.60REM%8.46(5.17,14.69)8.47(3.85,13.12)-1.100.27AHIREM22.34±21.1426.79±29.95-0.930.35AHINREM0.70(0.70,1.45)22.10(9.93,49.85)-8.830.00L-SaO282.50(70.00,86.80)86.00(83.00,88.50)-3.830.00CT90(%)11.90±14.607.50±9.40 2.08 0.04總AHI值9.40(7.80,13.85)23.10(10.20,49.25)-7.500.00

2.3 兩組血清學指標的比較 見表3。REM-OSA組患者血清超敏C反應蛋白和二氧化碳結合率水平均高于NREM-OSA組(均P<0.05)。

表3 兩組血清學指標的比較[x±s,M(Q25,Q75)]項目REM-OSA組(n=53)NREM-OSA組(n=76)χ2/t/Z值P值超敏C反應蛋白(mg/L)0.84(0.32,1.93)0.40(0.08,0.74)-1.970.04二氧化碳結合率(%)25.04±4.2223.19±3.822.590.01IL-6(pg/ml)5.36±1.535.35±3.190.021.00

2.4 L-SaO2和總AHI值與各臨床參數的相關性分析 見表4。相關性分析結果顯示，OSA患者L-SaO2與BMI、PSQI分值、總睡眠時間、睡眠效率、N2%、總AHI值、AHINREM、AHIREM、AHIREM/AHINREM比值、血清超敏C反應蛋白分別存在負相關性(均P<0.05)；OSA患者總AHI值與BMI、睡眠效率、AHINREM、AHIREM、血清超敏C反應蛋白分別存在正相關性(均P<0.05)，而與性別、AHIREM/AHINREM比值分別存在負相關性(均P<0.05)。

表4 L-SaO2和總AHI值與各臨床參數的相關系數項目L-SaO2總AHI值性別0.083-0.285?BMI-0.436?0.521?年齡0.0850.098ESS-1.2302.071PSQI-0.428?0.208SAS-0.0980.039SDS0.196-0.013總睡眠時間-0.320?0.142睡眠效率-0.342?0.218?N1%0.136-0.085N2%-0.220?0.133N3%0.064-0.058REM%-0.048-0.001總AHI值-0.530?1.000AHINREM-0.519?0.912?AHIREM-0.446?0.461?AHIREM/AHINREM比值-0.206?-0.508?L-SaO21.000-0.530?CT900.0750.024超敏C反應蛋白-0.2160.353?IL-60.234-0.131 注:?P<0.05為差異有統計學意義

3 討 論

當前OSA的診斷標準和嚴重程度分級標準[9]是基于整個睡眠周期的總AHI大小而定，即分為輕度(530)。然而臨床上觀察到部分患者REM睡眠期的AHI值很高，但總AHI值很低，甚至低于5(圖1)。這種情況下，僅關注總AHI值，將會遺漏在REM睡眠期出現呼吸暫停和低通氣事件的患者，甚至部分患者出現嚴重的低氧血癥也未能得到有效處理。研究[11-12]指出，REM睡眠期具有肌肉松弛、血壓升高、心率加快、眼球運動等特點，同時REM睡眠期上呼吸道肌電活動的減少、頦舌肌反射水平和化學敏感性降低，導致此階段發生呼吸事件的頻率較NREM睡眠期顯著增加。本研究結果也顯示，REM-OSA組患者臨床特征與NREM-OSA組患者存在明顯差異。

圖1 REM期OSA患者PSG結果特征

本研究一般資料結果分析顯示，REM-OSA組患者的平均年齡、BMI指數、首診符合率明顯低于NREM-OSA，且女性偏多，與以往研究一致[13-14]。進一步提示相對OSA高危因素如年齡、性別、肥胖而言，REM-OSA可能并不具備這些明顯特征，也是其臨床首診符合率較低的主要原因。但也有報道稱年齡大于50歲的女性比男性將面臨更大的風險，表明女性可能是REM相關OSA的重要危險因素，特別是年齡相關的雌激素水平變化可能在REM相關的OSA的病理生理中起重要作用[15]。本研究還發現，兩組患者的睡眠效率和睡眠結構分期上差異無統計學意義，進一步導致了REM-OSA的首診符合率較低。

本研究顯示，REM-OSA患者在焦慮評分上高于NREM-OSA組。另有研究[16-17]也顯示REM相關的OSA患者具有更高的抑郁和焦慮評分。且臨床工作中我們觀察到，女性焦慮障礙患者的PSG也常提示有一定程度的REM-OSA，并且OSA得以糾正后，患者的焦慮情況亦有明顯改善。然而REM-OSA與焦慮抑郁間是否存在因果關系需要長期大樣本的觀察研究。REM-OSA組和NREM-OSA組在總睡眠時間、睡眠效率和各睡眠分期百分比的比較上無明顯差異，但REM-OSA組患者的L-SaO2顯著低于NREM-OSA組，且CT90高于NREM-OSA組，提示REM-OSA有更嚴重的缺氧事件。這可能是REM睡眠期上氣道解剖結構改變和代償能力減低導致的。同時有研究[18]表明，與NREM睡眠相比，REM睡眠期的呼氣末肺容積也是明顯減少的。

眾所周知，OSA可引起間歇性低氧、高碳酸血癥以及睡眠結構紊亂，長此以往可能會導致高血壓、冠心病、心律失常、腦血管病、認知功能障礙、2型糖尿病等多器官多系統損害[10]。原因可能是反復缺氧和高碳酸血癥導致氧化應激，促炎級聯反應激活，下游炎癥因子水平升高，最終導致血管內皮損害。研究[19-20]顯示，OSA患者血清炎癥因子如IL-6、C反應蛋白和同型半胱氨酸等較正常升高，提示OSA可能存在一個長期慢性炎癥狀態，從而導致心腦血管患病風險增加。然而，關于REM-OSA與NREM-OSA的炎癥水平間是否存在差異的研究較少，本研究發現REM-OSA患者二氧化碳結合率和超敏C反應蛋白較NREM-OSA升高，相關分析顯示REM期AHI和超敏C反應蛋白存在正相關關系，提示REM-OSA患者可能具有更高的炎癥水平。總體相關分析顯示，L-SaO2與PSQI、睡眠總睡眠時間、睡眠效率、總AHI、NREM期AHI、REM期AHI和AHIREM/AHINREM存在負性相關，意味著OSA患者的夜間低氧可降低患者的主觀和客觀睡眠質量，與既往研究一致[21]。

同時本研究結果也顯示，REM-OSA患者總AHI遠低于NREM-OSA型，可能因為OSA人群多表現為REM期睡眠時間縮短，進而導致總AHI值降低，使得此類人群被忽略。相關分析顯示，L-SaO2和AHIREM/AHINREM存在正相關關系，同時REM期AHI與BMI呈正相關，提示隨著年齡逐漸增長、女性激素水平改變、病情持續進展、體重增加和睡眠質量下降等因素影響，REM-OSA最終可能發展為典型的OSA時才受到關注。

綜上所述，REM-OSA并不單純是數學意義上的分型，更有可能是被忽視的診斷。此外，目前對于REM-OSA如何治療并無明確指南可依，為了治療夜間不足30 min的REM-OSA而整夜佩戴無創呼吸機，臨床上患者的依從性很低。另有研究[22]表明，REM-OSA是無創呼吸治療依從性差的重要影響因素。故此，明確REM-OSA具體的病理生理基礎并指定可行的干預措施和可操作性的個體化治療方案亟待解決，而REM-OSA患者長期的可能臨床后果及轉歸則需要更大樣本、更長時間和更全面的研究。