青年卒中患者重組組織型纖溶酶原激活劑靜脈溶栓治療后臨床預后不良的危險因素

呂在剛，王露苓，高宗恩，唐天萍

青年卒中是指發生在18～45歲人群的急性缺血性腦血管病,占所有缺血性腦卒中患者的10%～14%[1]。傳統的血管危險因素在青年卒中患者中也很常見，最常見的危險因素是血脂異常、吸煙、高血壓和卵圓孔未閉[1]。急性缺血性卒中治療的關鍵是及早打開閉塞血管，改善組織的灌注，搶救缺血半暗帶。給予重組組織型纖溶酶原激活劑(rt-PA)靜脈注射溶栓治療是安全有效的治療方案[2]。即使如此，張佩蘭研究團隊[3]發現，青年卒中rt-PA靜脈溶栓90 d臨床預后不良率為16.3%，90 d死亡率為1.5%。青年人群患病會嚴重影響其生活質量，也會讓家庭和整個社會背負沉重的負擔，因此降低青年卒中患者的致殘率、死亡率尤為重要。本文討論青年卒中rt-PA靜脈溶栓治療后臨床預后不良的危險因素，旨在為青年卒中的預防及治療提供依據。

1 對象與方法

1.1 對象 回顧性、連續性納入勝利油田中心醫院神經內科2018年1月至2019年12月收治的首次發生急性腦梗死，接受rt-PA靜脈溶栓的青年卒中患者114例，其中男75例，女39例；年齡18～45歲，平均年齡(41.6±4.5)歲。所有卒中后溶栓的患者在溶栓后72 h內常規進行頭頸CTA評估，溶栓后NIHSS評分仍≥8分的患者在溶栓后即刻進行頭頸CTA+CTP評估，如果存在大血管閉塞且明顯存在缺血半暗帶的患者經家屬同意后給予橋接取栓治療。其中，存在大血管閉塞的青年卒中患者共有19例，其中10例溶栓后效果不佳且橋接取栓后90 d仍預后不良(90 d mRS評分3～6分，非手術并發癥導致)的患者將其納入預后不良組；5例溶栓后效果良好未行橋接取栓的患者納入預后良好組(90 d mRS評分0～2分)，剩余4例為溶栓后無效再給予橋接取栓后明顯好轉的(術后1周NIHSS評分減少≥4分)患者，將其排除入組。最終大血管閉塞患者入組15例。所有入組患者均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》急性腦血管病診斷標準[4]。入組標準[4]：(1)年齡18～45歲，發病時間≤4.5 h；(2)頭顱CT排除顱內出血，且無早期明顯低密度改變；(3)確診為首次急性腦梗死,且存在神經功能缺損的表現；(4)卒中之前的mRS評分為0分；(5)存在責任大血管閉塞溶栓后無效且橋接取栓后仍預后不良(非手術并發癥所致)的患者；(6)患者及所有家屬簽署溶栓知情同意書。排除標準[4]：(1)既往有顱內出血病史，3個月內有頭顱外傷病史，3周內胃腸系統或泌尿道出血病史，2周內重大外科手術史，1周內不易壓迫止血的部位動脈穿刺史；(2)3個月內有腦梗死或者心肌梗死病史；(3)存在嚴重的心、肝、腎功能不全；(4)抗凝治療者INR>1.5或者48 h內接受肝素治療者活化部分凝血活酶時間>正常值上限；(5)妊娠；(6)血小板計數<100 000/mm3、血糖<2.7 mmol/L；(7)高血壓[收縮壓>185 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)或舒張壓>110 mmHg]；(8)責任大血管閉塞溶栓后無效再給予橋接取栓后明顯好轉(術后1周NIHSS評分減少≥4分)的患者。本研究方案經醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集患者下列臨床資料：人口學資料(性別、年齡)；發病-溶栓時間(DNT)；入院時NIHSS評分、90 d mRS評分；腦血管病危險因素，包括高血壓、2型糖尿病、冠心病、心房顫動(房顫)、卵圓孔未閉、煙霧病、甲狀腺疾病、吸煙、飲酒等病史；入院后第2 d晨起完善實驗室檢查，包括白細胞計數(WBC)、C反應蛋白(CRP)、血清同型半胱氨酸(Hcy)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL)；臨床表現及患者發病后意識狀態[正常、意識障礙(包括嗜睡、昏睡、昏迷)]；根據靜脈溶栓24 h顱腦CT判斷患者有無出血；根據MRI腦梗死病變位置判斷責任大血管，依據MRA、CTA和(或)DSA檢查判斷責任血管狹窄程度(責任大血管正常、狹窄、閉塞)。

1.2.2 分組方法 參考美國NINDS臨床試驗所應用的評價標準[5]，于90 d對患者進行隨訪，將青年卒中患者分為預后良好組(90 d mRS評分0～2分)和預后不良組(90 d mRS評分3～6分)。

2 結 果

2.1 分組結果及兩組基線資料的比較 見表1。預后良好組84例(73.7%)，年齡18～45歲；預后不良組30例(26.3%)，年齡26～45歲。青年卒中預后良好率為73.7%(84/114)，死亡率0.88%(1/114)。預后不良組合并2型糖尿病、入院時存在意識障礙、溶栓24 h內腦出血、存在責任大血管閉塞的比例均明顯高于預后不良組(均P<0.05)；預后不良組入院時NIHSS評分明顯高于對照組(P<0.05)。其余各項比較差異無統計學意義(均P>0.05)。

表1 兩組患者基線資料的比較[M(Q25,Q75),例(%),x±s]組別年齡(歲)性別(男)高血壓2型糖尿病冠心病房顫甲狀腺疾病預后良好組(n=84)41(41,45)56(66.7)47(56)15(17.9)9(10.7)7(8.3)3(3.6)預后不良組(n=30)43(40,44)19(63.3)18(60)11(36.7)4(13.3)2(6.7)1(3.3)檢驗值1095.50.1090.1484.442-2.525-P值0.2840.7410.7010.0350.7410.3441.00組別卵圓孔未閉煙霧病吸煙史飲酒史意識障礙溶栓后出血責任大血管閉塞白細胞計數(×109/L)預后良好組(n=84)2(2.4)2(2.4)44(52.4)29(34.5)3(3.6)2(2.4)5(6.0)7.20±2.40預后不良組(n=30)0(0)0(0)14(46.7)7(23.3)19(63.3)5(16.7)10(33.3)8.08±2.77檢驗值--0.2891.28150.70---1.755P值1.001.000.5910.258<0.0010.013<0.001 0.082組別尿酸(μmol/L)DNT(min)Hcy(μmol/L)CRP(mg/L)LDL(mmol/L)基線NIHSS預后良好組(n=84)339.10±84.5056.30±7.3011.0(9.6,14.0)1.0(0.3,2.7)2.78(2.4,3.5)3.5(2,5)預后不良組(n=30)314.49±115.4156.43±8.8410.6(9.2,13.0)1.15(0.1,2.6)2.63(2.1,3.5)8.0(7,11)檢驗值1.2380.07511151187.51122288.5P值0.2180.940.350.6390.374<0.001

2.2 患者溶栓治療前后NIHSS評分的比較 見表2。預后良好組入院時NIHSS評分明顯高于90 d時(P<0.05)。預后不良組入院時NIHSS評分與90 d時差異無統計學意義(P>0.05)。

表2 患者溶栓治療前后NIHSS評分的比較[M(Q25,Q75)]組別NIHSS(分)入院時90d檢驗值P值預后良好組(n=84)3.5(2,5)3.0(1,4)-5.3660.000預后不良組(n=30)8.0(7,11)8.5(6,11)-0.8680.385

2.3 兩組溶栓治療后改善情況的比較 見表3。預后良好組90 d NIHSS評分與入院時NIHSS評分的差值(△NIHSS)與預后不良組的差異無統計學意義(P>0.05)。預后良好組90 d mRS與入院時mRS的差值(△mRS)明顯低于預后不良組(P<0.05)。

表3 兩組溶栓治療后改善情況的比較[M(Q25,Q75),分]組別△NIHSS△mRS預后良好組(n84)-1(-2.00,0)1(0,1)預后不良組(n30)0(-2.25,0)3(3,4)檢驗值(U)11000P值0.2910.000

2.4 多因素Logistic回歸分析臨床預后不良的危險因素 見表4。將單因素分析中P<0.2的變量代入到Logistic回歸分析模型中，結果顯示入院時患者存在意識障礙(OR=0.06, 95%CI:0.01～0.40)、責任大血管閉塞(OR=0.14, 95%CI:0.03～0.72)是青年卒中rt-PA靜脈溶栓治療后臨床預后不良的獨立危險因素，而白細胞計數、2型糖尿病、入院時NIHSS評分、溶栓后出血對青年卒中靜脈溶栓后臨床預后不良差異無統計學意義(均P>0.05)。

表4 青年卒中靜脈溶栓臨床預后不良的危險因素回歸分析影響因素未校正OR(95%CI)未校正P值校正OR(95%CI)校正P值白細胞計數1.16(0.98～1.36)0.0860.97(0.75～1.26)0.8242型糖尿病2.66(1.05～6.74)0.0391.57(0.36～6.95)0.550意識障礙0.02(0.01～0.08)<0.0010.06(0.01～0.40)0.003入院時NIHSS評分1.52(1.29～1.80)<0.0011.20(0.96～1.51)0.112溶栓后出血0.12(0.02～0.67)0.0150.12(0.01～1.10)0.060責任大血管閉塞0.13(0.04～0.41)0.0010.14(0.03～0.72)0.019

3 討 論

本研究顯示，青年卒中患者在rt-PA靜脈溶栓后90 d時預后良好84例(73.7%)，預后不良30例(26.3%)。預后良好組入院時NIHSS評分中位分值為3.5(2,5)分，明顯高于90 d時[3.0(1,4)分]，提示rt-PA靜脈溶栓是青年卒中有效的治療手段，可以改善患者的預后，減少致殘率及病死率，提高患者的生活質量。比較兩組患者△NIHSS結果提示，兩組患者rt-PA靜脈溶栓后NIHSS評分改善大致相同，差異無統計學意義，考慮預后良好組患者入院時病情相比預后不良組患者較輕，基線NIHSS評分較低所致。而入院時的兩組mRS分值差距較大，故靜脈溶栓后改善的NIHSS評分還不足以逆轉兩組患者的90 d預后結果，但△mRS兩組相比有顯著統計學意義。

目前關于缺血性卒中伴早期意識障礙的研究報道較少，本研究中故將患者發病后存在意識障礙納入研究，具有一定的創新性。結果研究發現，發病后合并意識障礙是青年卒中rt-PA靜脈溶栓治療后臨床預后不良的獨立危險因素。腦梗死伴早期意識障礙多與梗死部位有關，前后循環同時梗死存在意識障礙的發生率最高為29.5%，前循環梗死發生率12.4%，后循環梗死最低10.9%[6]。關注青年卒中發病時的意識狀態，預測患者預后，可為臨床診療提供依據。

本研究表明，青年卒中患者責任大血管閉塞是rt-PA靜脈溶栓治療后臨床預后不良的獨立危險因素，這與國內外研究[7-8]一致。崔穎等[7]研究發現，伴有責任大血管閉塞的急性腦梗死患者rt-PA靜脈溶栓后不良預后比例呈明顯增加趨勢(OR=11.739，95%CI: 2.60～52.99)，提示責任大血管閉塞為靜脈溶栓后預后不良的獨立危險因素。Ohara等[8]研究顯示，責任大血管閉塞是患者預后不良的獨立危險因素。考慮可能原因與青年卒中患者大動脈粥樣硬化[9]、血流動力學、側支循環代償程度等因素相關。

NIHSS評分是卒中中心最常使用的一項包含15項檢查項目的評分工具，可由訓練有素的神經內科醫生在短時間內完成[10]，NIHSS 評分越高表明卒中程度越嚴重，預后越差[11]。有研究發現，基線NIHSS高評分是青年卒中預后不良的危險因素[12]。本研究預后不良組基線NIHSS評分4～16分，中位分值為8.0(7,11)分，明顯高于預后良好組NIHSS評分1～16分，中位分值3.5(2,5)分，差異有統計學意義(P<0.05)，提示基線NIHSS高評分可導致青年卒中預后不良，但本研究多因素Logistic回歸未提示基線NIHSS評分是青年卒中溶栓后預后不良的獨立預測因子，可能與本研究樣本量偏小、NIHSS 評分對于評判后循環及非優勢半球側腦梗死患者病情嚴重程度存在一定缺陷、不同醫師對同一患者的評分存在人為誤差等有關。本研究中NIHSS評分均由2名專業的神經內科醫師同時評判，仍不能完全排除人為因素，今后的研究應力求進行多中心大樣本研究，以獲得更加全面的溶栓資料，為臨床提供有力的支撐。但無論如何，對青年卒中進行早期NIHSS評分有助于臨床醫師了解患者病情及預后轉歸。

此外，有研究[13-15]顯示，2型糖尿病和溶栓24 h內腦出血是缺血性卒中靜脈溶栓后預后不良的獨立危險因素。而本研究并未發現此二者與青年卒中靜脈溶栓預后不良有密切關系，可能是研究對象不同而導致相應結果差異。

卒中預后是青年卒中患者的一個重要問題，與老年患者相比，其預期生存期更長，花費的醫療及護理成本更高。本研究表明，發病后合并意識障礙、責任大血管閉塞是影響青年卒中rt-PA靜脈溶栓治療后臨床預后不良的獨立危險因素。針對處于rt-PA靜脈溶栓時間窗內的具有上述危險因素的青年卒中患者，在采用靜脈溶栓治療的同時應充分評估可能發生的預后不良風險，并與患者及家屬充分溝通，進而指導臨床治療。