術(shù)前血清CA19-9水平對原發(fā)性十二指腸癌根治術(shù)后患者腫瘤復(fù)發(fā)及預(yù)后的評估價值

文豪 蘭瑛瑛 王祖森 姜英俊

(青島大學(xué)附屬醫(yī)院，山東 青島 266003 1 肝膽胰外科； 2 腫瘤內(nèi)科； 3 平度院區(qū)普外二科； 4 平度院區(qū)普外一科)

原發(fā)性十二指腸癌(PDC)是一種發(fā)病率很低的胃腸道腫瘤，發(fā)病率僅占所有胃腸道腫瘤的0.5%，患者通常預(yù)后不良[1-4]。PDC病理分型以腺癌最多見，幾乎占十二指腸癌的2/3[5-6]。關(guān)于PDC的臨床報道有限，其臨床癥狀缺乏特異性，存在早期診斷困難、易誤診、預(yù)后差的問題，導(dǎo)致患者5年生存率低于50%[7-9]。當(dāng)前最有效的治療方式仍然是外科手術(shù)，主要是根治性胰十二指腸切除術(shù)或十二指腸節(jié)段切除術(shù)，術(shù)后可根據(jù)患者腫瘤生長情況和病理結(jié)果選擇是否輔助放化療。血清糖類抗原CA19-9是存在于血液循環(huán)中的胃腸道腫瘤相關(guān)抗原，其對于胰腺癌患者的病情評估和監(jiān)測腫瘤復(fù)發(fā)有很大的幫助，但是其與PDC關(guān)系的研究報道很少。本研究旨在探討術(shù)前血清CA19-9水平與PDC根治性切除術(shù)后患者的臨床病理特征、預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)的關(guān)系，以期通過術(shù)前血清CA19-9水平提前預(yù)測可能出現(xiàn)預(yù)后不良的患者，及時采取其他綜合治療措施，以提高患者的臨床預(yù)后。

1 材料與方法

本研究回顧性分析2012年1月—2020年9月于我院經(jīng)病理學(xué)檢查確診為PDC并行十二指腸癌根治性切除術(shù)的209例患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn):①臨床資料或隨訪資料完整者；②術(shù)前行血清糖類抗原CA19-9檢測者。排除標(biāo)準(zhǔn):①合并其他類型腫瘤者；②其他壺腹周圍癌者。參考2010年第8版的美國癌癥聯(lián)合委員會分期標(biāo)準(zhǔn)(AJCC，第8版)對PDC患者進(jìn)行TNM期。當(dāng)血清CA19-9水平≥37 kU/L時為表達(dá)升高，反之為正常[10]。患者隨訪截至2020年9月30日，隨訪方式為電話、門診。患者術(shù)后2年內(nèi)每3個月、2～5年每6個月、5年后每1年進(jìn)行復(fù)查。經(jīng)影像檢查或活檢證實有十二指腸或十二指腸外的新病變即為患者腫瘤復(fù)發(fā)。無病生存期(DFS)定義為從手術(shù)之日到腫瘤復(fù)發(fā)或因任何原因患者死亡的時間。總生存期(OS)定義為從手術(shù)日到隨訪結(jié)束或患者死亡的時間。

采用SPSS 23.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。使用Kaplan-Meier繪制患者的生存曲線；采用Pearson卡方檢驗、連續(xù)性校正卡方檢驗以及Fisher精確檢驗分析PDC患者術(shù)前血清CA19-9水平與臨床病理特征的關(guān)系；應(yīng)用Cox風(fēng)險回歸模型分析患者DFS和OS的影響因素。

2 結(jié) 果

2.1 PDC患者臨床及病理特征基線資料

納入研究的209例患者中，男125例，女84例；年齡≥65歲者78例；TNM分期:Ⅰ期53例，Ⅱ期99例，Ⅲ期54例，Ⅳ期3例；有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者2例；腫瘤數(shù)量單發(fā)者202例；伴有脈管癌栓者32例；神經(jīng)侵犯者60例；病理分化程度:高分化28例，中分化116例，低分化65例；病理類型:腺癌205例，腺鱗癌4例；病變類型:隆起型136例，浸潤型6例，潰瘍型67例；腫瘤生長位置:球部4例，降部199例，水平部4例，降部與水平部交界處2例；腫瘤大小:腫瘤最大徑≥2.5 cm者122例；ki-67陽性者81例；術(shù)前CA19-9水平升高者143例，正常者66例。隨訪時間為1～84個月，中位隨訪時間為42個月。所有PDC患者的1、3、5年的生存率分別為85.17%、58.85%、48.80%，中位生存時間為24(12～39)個月。

2.2 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者預(yù)后的相關(guān)性

Kaplan-Meier生存曲線示，術(shù)前血清CA19-9水平升高患者較CA19-9水平正常患者的無病生存率以及總生存率顯著降低(χ2=16.845、12.153，P<0.05)。見圖1。

A：術(shù)前血清CA19-9水平與患者無病生存率的關(guān)系，B：術(shù)前血清CA19-9水平與患者總生存率的關(guān)系圖1 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者生存率的關(guān)系

2.3 血清CA19-9水平與PDC患者臨床病理特征的關(guān)系

術(shù)前血清CA19-9水平升高患者的性別、腫瘤T分期、脈管癌栓與術(shù)前血清CA19-9水平正常患者比較，差異具有顯著性(χ2=3.861～12.134，P<0.05)。見表1。

表1 術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者臨床病理特征的關(guān)系

2.4 影響PDC患者術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)和預(yù)后的獨(dú)立危險因素分析

單因素分析顯示，腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤TNM分期、脈管癌栓、神經(jīng)侵犯、病理分化程度、病理類型、術(shù)前血清CA19-9水平與患者的DFS顯著相關(guān)(P<0.05)；患者性別、腫瘤T分期、腫瘤N分期、腫瘤TNM分期、神經(jīng)侵犯、病理分化程度、病理類型、術(shù)前血清CA19-9水平與患者的OS顯著相關(guān)(P<0.05)。將單因素分析中具有統(tǒng)計學(xué)意義的指標(biāo)納入多因素分析，結(jié)果顯示，術(shù)前血清CA19-9水平、腫瘤N分期、神經(jīng)侵犯、病理分化程度與患者的DFS和OS均顯著相關(guān)(P<0.05)。見表2～3。

表2 PDC患者DFS影響因素的單因素和多因素分析

3 討 論

PDC屬于臨床上較少見的消化道腫瘤，多發(fā)生于50歲以上的人群。由于其首發(fā)癥狀以腹部包塊、上腹部不適、黃疸或者上消化道出血等臨床表現(xiàn)為主，并無特異性臨床癥狀及體征，因此，PDC的早期診斷與其他消化系統(tǒng)疾病不易鑒別，容易導(dǎo)致誤診[11-13]，從而對患者術(shù)后的生存產(chǎn)生一定的影響。以往的研究將PDC納入壺腹周圍癌的范疇，不同的是，PDC相對于壺腹周圍癌手術(shù)切除率更高，患者的生存期更長[14]。有多項研究表明，PDC根治性切除術(shù)后患者的1、3和5年生存率分別為85%、60%和47%[15-17]。本研究中209例行手術(shù)切除的PDC患者的1、3、5年生存率分別為85.17%、58.85%、48.80%。盡管術(shù)后生存期相對于壺腹周圍癌較好，但是PDC整體預(yù)后仍然不容樂觀。當(dāng)前臨床上診斷PDC的主要方法為十二指腸低張造影、纖維胃十二指腸鏡及其他影像學(xué)檢查，但由于十二指腸水平部和升部位置的特殊性，纖維十二指腸鏡檢查確診難度較大，從而致使十二指腸水平部和升部的腫瘤漏診率較高。

PDC的臨床治療研究報道較少，胰十二指腸切除術(shù)是目前認(rèn)為療效較好的治療方式[16]。相對于十二指腸節(jié)段性切除術(shù)，采用胰十二指腸切除術(shù)可以完整切除腫瘤，并具有患者并發(fā)癥少、淋巴結(jié)清掃干凈、術(shù)后生存率較高的優(yōu)點(diǎn)[18]。然而對于是否實施輔助性放化療尚有爭議，SWARTZ等[19]研究表明，與單純性手術(shù)治療相比，結(jié)合輔助性放化療的患者能夠更好地控制局部病癥，但是5年生存率無改善；相反，杜克大學(xué)醫(yī)學(xué)中心將PDC單純手術(shù)切除和接受手術(shù)切除輔助放化療的患者進(jìn)行對比發(fā)現(xiàn)，術(shù)后輔助放化療的患者OS、DFS、局部控制情況等均有顯著的改善[20]。

表3 PDC患者OS影響因素的單因素和多因素分析

CA19-9是一種胃腸道相關(guān)的聚糖抗原，主要存在于人體消化道腫瘤組織(胃、結(jié)腸、膽囊及胰腺等)中,是胰腺癌最重要的生物標(biāo)志物，對其診斷的靈敏度和特異度高達(dá)80%[21]，對于判斷胰腺癌患者新輔助治療的療效有很重要的參考價值[22]。最近研究表明，手術(shù)前后血清CA19-9水平的變化與胃癌患者的臨床病理特征密切相關(guān),CA19-9是胃癌患者獨(dú)立的預(yù)后因素，可能是預(yù)測胃癌患者預(yù)后的有效指標(biāo)[23]。同樣術(shù)前血清CA19-9水平也是診斷早期結(jié)直腸癌的腫瘤標(biāo)志物。結(jié)直腸癌術(shù)前血清CA19-9水平升高提示術(shù)后腫瘤腹膜轉(zhuǎn)移的風(fēng)險升高[24]。然而，術(shù)前血清CA19-9水平與PDC患者關(guān)系的研究尚未見報道。除此之外，關(guān)于影響PDC預(yù)后因素的研究也較少，目前認(rèn)為是否淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、手術(shù)方式、是否輔助放化療等對患者的預(yù)后均有不同程度的影響[19]。本研究通過對PDC根治性切除術(shù)后患者術(shù)前血清CA19-9水平進(jìn)行大樣本回顧性分析發(fā)現(xiàn)，術(shù)前血清CA19-9水平升高者的比例高于水平正常者，可能是由于十二指腸黏膜上皮細(xì)胞在癌變的過程中，部分腫瘤細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的細(xì)胞骨架或者細(xì)胞器的裂解釋放CA19-9所致。此外，術(shù)前血清CA19-9水平與患者性別、腫瘤T分期、脈管癌栓具有顯著相關(guān)性，提示術(shù)前血清CA19-9水平升高的患者更容易出現(xiàn)脈管轉(zhuǎn)移，同時腫瘤更易發(fā)生浸潤，表明CA19-9可以在一定程度上反映PDC患者腫瘤的生物學(xué)特性，為腫瘤的早期診斷、精準(zhǔn)治療提供重要參考。

同時，本研究將患者的臨床病理特征資料納入Cox風(fēng)險回歸模型，通過單因素及多因素分析顯示，術(shù)前血清CA19-9水平、神經(jīng)侵犯、病理分化程度以及腫瘤N分期是影響PDC患者預(yù)后和腫瘤復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險因素。此前已經(jīng)有研究表明，腫瘤N分期和PDC患者預(yù)后相關(guān)[15]。術(shù)前CA19-9水平升高的PDC患者較CA19-9正常者預(yù)后更差，腫瘤復(fù)發(fā)風(fēng)險更高。因此，通過術(shù)前血清CA19-9水平可以大致評估PDC患者術(shù)后預(yù)后及預(yù)測腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險，并結(jié)合臨床病理檢查等結(jié)果，綜合決定是否配合其他輔助治療，從而一定程度上改善PDC患者術(shù)后的預(yù)后。當(dāng)然，本研究的臨床樣本量有限且為單中心研究，關(guān)于術(shù)前血清CA19-9水平對PDC患者影響的具體機(jī)制，還需進(jìn)一步研究探討。因此總體來說，術(shù)前血清CA19-9水平正常患者相比較于術(shù)前血清CA19-9水平升高患者具有更好的臨床預(yù)后，術(shù)前血清CA19-9水平可以作為獨(dú)立危險因素評估PDC患者的預(yù)后與腫瘤復(fù)發(fā)情況。