發(fā)熱伴血小板減少綜合征合并真菌感染患者的臨床特征與危險(xiǎn)因素分析

賴建明 段建平 陳鵬 陳志海 范天利

(1 青島大學(xué)，山東 青島 266071； 2 青島市第六人民醫(yī)院感染性疾病科； 3 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院感染中心)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種主要由蜱傳播引起的自然疫源性疾病，患者主要臨床表現(xiàn)有發(fā)熱、血小板減少、白細(xì)胞減少、消化道癥狀及多器官損傷等，病死率約為10%[1-3]。目前其致病機(jī)制仍不明確，國內(nèi)外研究顯示，SFTSV可引起明顯的免疫功能紊亂，包括CD4+T細(xì)胞和NK細(xì)胞的降低、Th/Ts倒置及“細(xì)胞因子風(fēng)暴”等[3-5]。真菌常易侵入免疫功能紊亂者，同時(shí)SFTS患者病程長，臥床時(shí)間久，臨床中繼發(fā)真菌感染者并不少見。2014年日本境內(nèi)流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，10%的SFTS患者合并有不同部位的真菌感染[6]。且真菌感染早期患者常無典型臨床癥狀，易被忽視[7]。關(guān)于SFTS患者合并真菌感染的臨床特征及其危險(xiǎn)因素分析的相關(guān)報(bào)道較少，因此本研究采用病例對(duì)照的方法對(duì)此進(jìn)行了研究，旨在為SFTS的臨床防治提供參考。現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 材料與方法

收集2013年7月—2020年6月于青島市第六人民醫(yī)院感染性疾病科住院的238例SFTS患者的臨床資料，SFTS的診斷標(biāo)準(zhǔn)參考2010版SFTS防治指南[8]。以住院期間發(fā)生真菌感染的36例患者為病例組，真菌感染診斷的診斷標(biāo)準(zhǔn)參照醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]、重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南[10]以及ESCMID念珠菌病的診斷和治療指南[11]。同時(shí)排除入院前已經(jīng)發(fā)生真菌感染者。對(duì)照組從238例住院期間未發(fā)生真菌感染的SFTS患者中選取，為消除時(shí)間對(duì)結(jié)果的影響，以相同住院年份為匹配因素，每1個(gè)病例組患者匹配3個(gè)未發(fā)生真菌感染的SFTS患者，共納入108例患者作為對(duì)照組。分析并記錄兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、冠心病病史、慢性阻塞性肺疾病(COPD)史、免疫抑制性疾病(免疫缺陷、HIV等)、確診真菌感染時(shí)間、真菌感染部位、真菌種類及菌株數(shù)量、極期外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)(最低值)、極期外周血中CD4+T細(xì)胞數(shù)(最低值)、SFTS分型(輕型、危重型)、是否留置導(dǎo)尿管、是否留置胃管、應(yīng)用2種及以上抗生素情況等臨床資料。

2 結(jié) 果

2.1 SFTS患者合并真菌感染發(fā)生率、感染部位及真菌種類及菌株數(shù)量

238例SFTS患者中，有36例合并真菌感染，感染率為15.13%，從住院至確診真菌感染的中位時(shí)間為16(12，21)d。病例組36例患者中共50個(gè)部位感染真菌，集中于口咽、食管、下呼吸道及腸道4個(gè)部位；共檢測(cè)出4種真菌，73株菌株，分別為白假絲酵母菌37株、近平滑假絲酵母菌18株、熱帶假絲酵母菌8株、曲霉菌屬10株；其中曲霉菌屬均只在下呼吸道中發(fā)現(xiàn)。

2.2 病例組患者的主要臨床癥狀和體征

36例病例組患者主要臨床癥狀和體征：發(fā)熱36例，厭食23例，咽痛7例，吞咽異物感9例，咳嗽咳痰10例，呼吸困難7例，胸痛4例，腹瀉1例。

2.3 兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、COPD病史、留置胃管情況、危重型SFTS、極期外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)比較差異具有顯著性(t=-4.820,χ2=2.850～4.955,Z=-4.692，P<0.05)，其他指標(biāo)比較差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.4 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

將上述單因素分析中具有顯著性差異的指標(biāo)作為自變量，以是否發(fā)生真菌感染作為因變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果顯示患者年齡和極期外周血CD4+T細(xì)胞數(shù)為SFTS患者合并真菌感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素，各因素的賦值以及多因素分析結(jié)果見表2。

表2 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

3 討 論

真菌是發(fā)生醫(yī)院感染最重要的病原體之一，而且感染發(fā)病率逐年上升[12]。真菌感染常繼發(fā)于免疫缺陷綜合征、器官移植、惡性腫瘤放化療及重癥疾病患者。由于SFTS患者普遍免疫功能紊亂，合并真菌感染者較多[13]。早期診斷和干預(yù)對(duì)合并真菌感染患者預(yù)后具有積極作用，所以探討SFTS合并真菌感染患者臨床特征和可能危險(xiǎn)因素對(duì)早期診斷具有重要意義。

3.1 SFTS患者合并真菌感染的臨床特征

SFTS病程可分為發(fā)熱期(1～6 d)、極期(7～14 d)、恢復(fù)期(15 d～)及正常幾個(gè)分期[14]。本組患者從住院到確診真菌感染的中位時(shí)間16(12，21)d，提示大多患者發(fā)生真菌感染時(shí)處于極期末及恢復(fù)期初始階段；本組SFTS患者合并真菌感染的發(fā)生率為15.13%，略高于日本所報(bào)道10%的發(fā)生率[6]。感染部位以口咽部發(fā)生比例最高，其次為下呼吸道、食管、腸道等部位。本研究中4個(gè)部位均檢測(cè)出白假絲酵母菌，且菌株總數(shù)最多，為SFTS患者合并真菌感染最常見類型，也是醫(yī)院真菌感染中常見致病菌[15]。曲霉菌屬均只在下呼吸道中發(fā)現(xiàn)，與CHEN等[16]報(bào)道結(jié)果相似。

本研究中病例組36例患者有50個(gè)部位檢測(cè)出73株真菌感染，說明合并真菌感染患者常為多部位、多菌種混合感染。SFTS合并真菌感染的臨床癥狀和體征主要與感染部位有關(guān)，當(dāng)患者出現(xiàn)某特定部位不適時(shí)，如口咽食管疼痛、厭食、吞咽異物感，下呼吸道系統(tǒng)癥狀如咳痰、胸痛、呼吸困難，腸道腹瀉等情況時(shí)，需仔細(xì)觀察，及時(shí)檢查，關(guān)注該部位有無真菌感染可能。

3.2 SFTS患者合并真菌感染危險(xiǎn)因素分析

本研究病例組和對(duì)照組SFTS患者一般臨床資料比較中，性別并無明顯差異。合并基礎(chǔ)疾病病史中，單因素分析結(jié)果顯示COPD病史與SFTS合并真菌感染關(guān)系密切，可能與COPD患者因急性發(fā)病期需長時(shí)間進(jìn)行抗菌藥治療，從而致患者菌群失調(diào)有關(guān)[17]，其他可能的原因?yàn)椋院粑赖姆翘禺愋匝装Y反應(yīng)可致呼吸道黏膜損傷，降低了呼吸道抵御病原菌的侵襲能力，使病原微生物易于定植[18]。但本研究中有吸煙史、糖尿病史[19]以及免疫缺陷疾病史等均不是真菌感染危險(xiǎn)因素，推測(cè)有可能與樣本量較少有關(guān)，有待后續(xù)研究進(jìn)一步明確。

本研究的單因素分析結(jié)果顯示，留置胃管以及SFTS危重型與合并真菌感染相關(guān)，分析原因可能有：①留置胃管可影響食管正常生理活動(dòng)，造成黏膜破損從而降低了機(jī)體防御病原體的能力，增加了真菌性食管炎的發(fā)生概率[20]；②危重型SFTS患者免疫功能損傷嚴(yán)重。有研究發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞缺乏(中性粒細(xì)胞<0.5×109/L)為血液腫瘤患者真菌感染相關(guān)危險(xiǎn)因素[21-22]，但本研究中未發(fā)現(xiàn)中性粒細(xì)胞數(shù)低下與SFTS患者合并真菌感染有關(guān)，分析原因可能為，相比于血液腫瘤以及其他腫瘤化療后患者，SFTS多為一過性中性粒細(xì)胞降低，極期中性粒細(xì)胞缺乏者較少。

50歲以上為SFTS主要發(fā)病年齡，且患者病死率隨著年齡增大而升高[23-24]。高齡與SFTS疾病嚴(yán)重程度和病死率相關(guān)，本研究多因素分析顯示年齡為SFTS合并真菌感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素。其原因多樣，主要與老年患者免疫功能減退、伴有其他基礎(chǔ)疾病或合并有多種并發(fā)癥等因素有關(guān)[24]。CD4+T細(xì)胞主要功能是輔助TCR識(shí)別抗原和參與T細(xì)胞活化信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)，其數(shù)量低下與各種機(jī)會(huì)性感染息息相關(guān)[25-26]。多因素分析結(jié)果也顯示，CD4+T淋巴細(xì)胞低下與SFTS合并真菌感染有關(guān)。

綜上所述，SFTS患者需時(shí)刻警惕繼發(fā)真菌感染的可能；合并真菌感染患者主要臨床癥狀有發(fā)熱、厭食、咽痛、吞咽異物感、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等；高齡和極期CD4+T淋巴細(xì)胞低下為合并真菌感染獨(dú)立危險(xiǎn)因素。臨床醫(yī)師對(duì)于存在相關(guān)危險(xiǎn)因素及相關(guān)臨床表現(xiàn)患者需加強(qiáng)觀察，做到早期診斷及及時(shí)干預(yù)。