發熱伴血小板減少綜合征合并真菌感染患者的臨床特征與危險因素分析

賴建明 段建平 陳鵬 陳志海 范天利

(1 青島大學，山東 青島 266071； 2 青島市第六人民醫院感染性疾病科； 3 首都醫科大學附屬北京地壇醫院感染中心)

發熱伴血小板減少綜合征(SFTS)是一種主要由蜱傳播引起的自然疫源性疾病，患者主要臨床表現有發熱、血小板減少、白細胞減少、消化道癥狀及多器官損傷等，病死率約為10%[1-3]。目前其致病機制仍不明確，國內外研究顯示，SFTSV可引起明顯的免疫功能紊亂，包括CD4+T細胞和NK細胞的降低、Th/Ts倒置及“細胞因子風暴”等[3-5]。真菌常易侵入免疫功能紊亂者，同時SFTS患者病程長，臥床時間久，臨床中繼發真菌感染者并不少見。2014年日本境內流行病學調查結果顯示，10%的SFTS患者合并有不同部位的真菌感染[6]。且真菌感染早期患者常無典型臨床癥狀，易被忽視[7]。關于SFTS患者合并真菌感染的臨床特征及其危險因素分析的相關報道較少，因此本研究采用病例對照的方法對此進行了研究，旨在為SFTS的臨床防治提供參考?，F將結果報告如下。

1 材料與方法

收集2013年7月—2020年6月于青島市第六人民醫院感染性疾病科住院的238例SFTS患者的臨床資料，SFTS的診斷標準參考2010版SFTS防治指南[8]。以住院期間發生真菌感染的36例患者為病例組，真菌感染診斷的診斷標準參照醫院感染診斷標準[9]、重癥患者侵襲性真菌感染診斷和治療指南[10]以及ESCMID念珠菌病的診斷和治療指南[11]。同時排除入院前已經發生真菌感染者。對照組從238例住院期間未發生真菌感染的SFTS患者中選取，為消除時間對結果的影響，以相同住院年份為匹配因素，每1個病例組患者匹配3個未發生真菌感染的SFTS患者，共納入108例患者作為對照組。分析并記錄兩組患者的臨床資料，包括年齡、性別、吸煙史、糖尿病史、高血壓史、冠心病病史、慢性阻塞性肺疾病(COPD)史、免疫抑制性疾病(免疫缺陷、HIV等)、確診真菌感染時間、真菌感染部位、真菌種類及菌株數量、極期外周血中性粒細胞計數(最低值)、極期外周血中CD4+T細胞數(最低值)、SFTS分型(輕型、危重型)、是否留置導尿管、是否留置胃管、應用2種及以上抗生素情況等臨床資料。

2 結 果

2.1 SFTS患者合并真菌感染發生率、感染部位及真菌種類及菌株數量

238例SFTS患者中，有36例合并真菌感染，感染率為15.13%，從住院至確診真菌感染的中位時間為16(12，21)d。病例組36例患者中共50個部位感染真菌，集中于口咽、食管、下呼吸道及腸道4個部位；共檢測出4種真菌，73株菌株，分別為白假絲酵母菌37株、近平滑假絲酵母菌18株、熱帶假絲酵母菌8株、曲霉菌屬10株；其中曲霉菌屬均只在下呼吸道中發現。

2.2 病例組患者的主要臨床癥狀和體征

36例病例組患者主要臨床癥狀和體征：發熱36例，厭食23例，咽痛7例，吞咽異物感9例，咳嗽咳痰10例，呼吸困難7例，胸痛4例，腹瀉1例。

2.3 兩組患者臨床資料比較

兩組患者的年齡、COPD病史、留置胃管情況、危重型SFTS、極期外周血CD4+T細胞數比較差異具有顯著性(t=-4.820,χ2=2.850～4.955,Z=-4.692，P<0.05)，其他指標比較差異均無顯著性(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者的臨床資料比較

2.4 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

將上述單因素分析中具有顯著性差異的指標作為自變量，以是否發生真菌感染作為因變量，進行多因素Logistic回歸分析，結果顯示患者年齡和極期外周血CD4+T細胞數為SFTS患者合并真菌感染獨立危險因素，各因素的賦值以及多因素分析結果見表2。

表2 SFTS患者合并真菌感染的多因素分析

3 討 論

真菌是發生醫院感染最重要的病原體之一，而且感染發病率逐年上升[12]。真菌感染常繼發于免疫缺陷綜合征、器官移植、惡性腫瘤放化療及重癥疾病患者。由于SFTS患者普遍免疫功能紊亂，合并真菌感染者較多[13]。早期診斷和干預對合并真菌感染患者預后具有積極作用，所以探討SFTS合并真菌感染患者臨床特征和可能危險因素對早期診斷具有重要意義。

3.1 SFTS患者合并真菌感染的臨床特征

SFTS病程可分為發熱期(1～6 d)、極期(7～14 d)、恢復期(15 d～)及正常幾個分期[14]。本組患者從住院到確診真菌感染的中位時間16(12，21)d，提示大多患者發生真菌感染時處于極期末及恢復期初始階段；本組SFTS患者合并真菌感染的發生率為15.13%，略高于日本所報道10%的發生率[6]。感染部位以口咽部發生比例最高，其次為下呼吸道、食管、腸道等部位。本研究中4個部位均檢測出白假絲酵母菌，且菌株總數最多，為SFTS患者合并真菌感染最常見類型，也是醫院真菌感染中常見致病菌[15]。曲霉菌屬均只在下呼吸道中發現，與CHEN等[16]報道結果相似。

本研究中病例組36例患者有50個部位檢測出73株真菌感染，說明合并真菌感染患者常為多部位、多菌種混合感染。SFTS合并真菌感染的臨床癥狀和體征主要與感染部位有關，當患者出現某特定部位不適時，如口咽食管疼痛、厭食、吞咽異物感，下呼吸道系統癥狀如咳痰、胸痛、呼吸困難，腸道腹瀉等情況時，需仔細觀察，及時檢查，關注該部位有無真菌感染可能。

3.2 SFTS患者合并真菌感染危險因素分析

本研究病例組和對照組SFTS患者一般臨床資料比較中，性別并無明顯差異。合并基礎疾病病史中，單因素分析結果顯示COPD病史與SFTS合并真菌感染關系密切，可能與COPD患者因急性發病期需長時間進行抗菌藥治療，從而致患者菌群失調有關[17]，其他可能的原因為，慢性呼吸道的非特異性炎癥反應可致呼吸道黏膜損傷，降低了呼吸道抵御病原菌的侵襲能力，使病原微生物易于定植[18]。但本研究中有吸煙史、糖尿病史[19]以及免疫缺陷疾病史等均不是真菌感染危險因素，推測有可能與樣本量較少有關，有待后續研究進一步明確。

本研究的單因素分析結果顯示，留置胃管以及SFTS危重型與合并真菌感染相關，分析原因可能有：①留置胃管可影響食管正常生理活動，造成黏膜破損從而降低了機體防御病原體的能力，增加了真菌性食管炎的發生概率[20]；②危重型SFTS患者免疫功能損傷嚴重。有研究發現中性粒細胞缺乏(中性粒細胞<0.5×109/L)為血液腫瘤患者真菌感染相關危險因素[21-22]，但本研究中未發現中性粒細胞數低下與SFTS患者合并真菌感染有關，分析原因可能為，相比于血液腫瘤以及其他腫瘤化療后患者，SFTS多為一過性中性粒細胞降低，極期中性粒細胞缺乏者較少。

50歲以上為SFTS主要發病年齡，且患者病死率隨著年齡增大而升高[23-24]。高齡與SFTS疾病嚴重程度和病死率相關，本研究多因素分析顯示年齡為SFTS合并真菌感染獨立危險因素。其原因多樣，主要與老年患者免疫功能減退、伴有其他基礎疾病或合并有多種并發癥等因素有關[24]。CD4+T細胞主要功能是輔助TCR識別抗原和參與T細胞活化信號的轉導，其數量低下與各種機會性感染息息相關[25-26]。多因素分析結果也顯示，CD4+T淋巴細胞低下與SFTS合并真菌感染有關。

綜上所述，SFTS患者需時刻警惕繼發真菌感染的可能；合并真菌感染患者主要臨床癥狀有發熱、厭食、咽痛、吞咽異物感、咳嗽、咳痰、呼吸困難、胸痛等；高齡和極期CD4+T淋巴細胞低下為合并真菌感染獨立危險因素。臨床醫師對于存在相關危險因素及相關臨床表現患者需加強觀察，做到早期診斷及及時干預。