巖藻多糖聯合標準四聯療法根除幽門螺桿菌的臨床療效觀察

王姝 于亞男 丁雪麗 田字彬 孫占一 姜進舉

(1 青島大學附屬醫院消化內科，山東 青島 266003； 2 青島明月海藻集團有限公司，海藻活性物質國家重點實驗室)

幽門螺桿菌(HP)是1984年由澳大利亞科學家MARSHALL等[1]首次從胃黏膜中成功分離并培養出的一種革蘭陰性桿菌，直至1994年WHO 將其定義為Ⅰ類致癌因子[2]。最新的《HP京都共識(2015)》[3]以及《馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識(2016)》[4]均認為HP感染是一種感染性疾病，并與胃癌的發生密切相關。HP通常在人類兒童時期就侵入并定植在胃黏膜中，可持續存在數十年甚至一生[5]。成人感染者中的一部分易感人群可隨HP定植時間的延長，而進展成為慢性胃炎、萎縮性胃炎或者消化性潰瘍，甚至發展成為胃癌和胃MALT淋巴瘤[6]。此外，HP感染可能與特發性血小板減少性紫癜、不明原因缺鐵性貧血、維生素D和B12缺乏癥等其他系統疾病也具有相關性[7]。目前，國際共識指出在沒有抗衡因素(如高齡、伴有嚴重的系統性疾病、其他部位惡性腫瘤、精神類疾病等)情況下，在胃黏膜萎縮發生之前盡早根除HP收益最大，可減少消化性潰瘍的復發，治愈2/3的胃MALT淋巴瘤患者，甚至可以降低患胃癌的風險[8-12]。現階段，國際共識推薦含鉍劑標準四聯療法作為根除HP的一線治療方案[4]，但長期應用抗生素及質子泵抑制劑所導致的胃腸功能紊亂及腸道菌群失調等不良反應，降低了患者的依從性，影響了HP根除成功率。近年新興益生元制劑及益生菌輔助標準四聯療法的研究為根除HP提供了新思路，本研究通過觀察巖藻多糖輔助標準四聯療法根除HP的臨床療效，探討巖藻多糖在輔助根除HP方面的有效性和安全性,以及補充巖藻多糖的最佳時機。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2019年6月-2020年1月于青島大學附屬醫院就診的HP感染患者90例，入選標準：初次經13C/14C-尿素呼氣試驗(13C/14C-UBT)或行胃鏡檢查病理結果提示為HP感染且未經治療者；患者年齡 18～70歲，性別不限；入組前患者對研究方案知情并同意配合治療和完成后續隨訪。排除標準：并發消化道穿孔、出血、梗阻及任何不穩定的心血管系統疾病、血液病、腫瘤及肝腎功能疾病者；治療前4周應用過抗生素、鉍劑、質子泵抑制劑(PPI)和H2受體拮抗劑治療者；對本研究中任一藥物過敏者；妊娠、哺乳期患者。所有患者隨機分為標準四聯療法組(Ⅰ組)、標準四聯療法+巖藻多糖組(Ⅱ組)及巖藻多糖+標準四聯序貫組(Ⅲ組)3組，每組各30例，其中Ⅰ組男10例，女20例，平均年齡(38.53±13.02)歲；Ⅱ組男12例，女18 例，平均年齡(38.17±11.33)歲；Ⅲ組男12例，女18 例，平均年齡(44.07±12.97)歲。3組患者年齡、性別比較差異均無顯著性(P>0.05)。本研究通過青島大學附屬醫院倫理委員會審批(QYFYKYLL 271311920)，患者或家屬均簽署知情同意書，并于中國臨床試驗注冊中心注冊(ChiCTR1900023981)。

1.2 治療方法

Ⅰ組患者采用蘭索拉唑(天津武田藥業有限公司，達克普隆，國字準號H10980035)+枸櫞酸鉍鉀(麗珠集團麗珠制藥廠生產，麗珠得樂，國字準號H10900084)+阿莫西林(瑞陽制藥有限公司，瑞陽，國字準號H37021926)+克拉霉素(江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，諾邦，國字準號H20031041)的標準四聯療法，療程2周。其中蘭索拉唑30 mg，每日2次，餐前30～60 min口服；枸櫞酸鉍鉀300 mg，每日2次，餐前30～60 min口服；阿莫西林1 000 mg，每日2次，餐后30～60 min口服；克拉霉素500 mg，每日2次，餐后30～60 min口服。Ⅱ組患者在經標準四聯療法治療2周以后，再僅給予巖藻多糖(褐藻濃縮粉膠囊，青島明月海藻生物健康科技集團有限公司，食品生產許可證編號為SC12237021101750)1 000 mg，每日2次，餐前30～60 min口服，繼續4周。Ⅲ組患者首先給予巖藻多糖 1 000 mg，每日2次，餐前30～60 min口服，治療6周以后，立即復查13C-UBT，陽性者再繼續2周的標準四聯療法，陰性患者后續僅進行相關檢查和癥狀指標的觀察。

1.3 觀察指標

①分別于Ⅰ組患者標準四聯療法治療后停藥4周、Ⅱ組患者巖藻多糖治療4周、Ⅲ組患者標準四聯療法治療結束再停藥4周時進行13C-UBT檢查，觀察HP根除情況。②3組患者不良反應的發生情況：對3組患者治療前后上腹痛、腹脹、反酸、燒心、噯氣、口臭癥狀進行評分，分為0～3分，以癥狀總積分(上述癥狀評分總和)表示癥狀嚴重程度，評分越高，癥狀越重；其他藥物不良反應還包括腹瀉、腹脹等。③臨床療效：上述臨床癥狀消失或癥狀總積分減少>75%為顯效，癥狀總積分減少50%～75%為有效，臨床癥狀無好轉或者加重或者癥狀總積分減少<50%為無效。

2 結 果

2.1 3組患者HP根除情況比較

Ⅰ、Ⅱ組患者HP陰性比例分別為80.00%(24/30)、76.67%(23/30)，Ⅲ組患者預先服用巖藻多糖6周后，4例患者轉為HP陰性，剩余26例陽性患者經標準四聯療法治療2周，停藥4周時，19例患者轉為HP陰性，Ⅲ組患者總陰性比例為76.67%(23/30)。3組患者最終治療后HP陰性比例比較差異無顯著性(P>0.05)。

2.2 3組患者癥狀總積分及治療前后不良反應情況比較

3組患者治療前癥狀總積分比較差異無統計學意義(P>0.05)；3組患者治療后癥狀總積分較治療前均明顯降低(t=4.74～8.80，P<0.05)；3組患者治療前后癥狀總積分差值比較差異具有顯著意義，其中Ⅱ組和Ⅲ組患者顯著高于Ⅰ組患者 (F=3.84，P<0.05)。見表1。Ⅰ組患者發生腹瀉3例，Ⅱ組患者發生腹瀉3例，腹脹1例，Ⅲ組患者發生腹瀉1例，腹脹1例，3組患者藥物不良反應發生情況比較差異無顯著性(P>0.05)。

表1 3組患者治療前后癥狀總積分比較

2.3 3組患者的臨床療效比較

3組患者臨床療效比較差異具有統計學意義(Hc=13.39，P<0.05)，其中Ⅱ、Ⅲ組患者的臨床療效優于Ⅰ組(q=4.29、5.63，P<0.05)。見表2。

表2 3組患者的臨床療效比較 [例(χ/%)]

3 討 論

HP感染是慢性胃炎和消化性潰瘍的主要病因[13]，也是胃癌的最強危險因素。目前研究證明，HP感染導致胃癌的可歸因風險已超過90%[14]。因此HP感染及早確診和進行根除治療可促進潰瘍愈合，是胃癌的一級預防措施。隨著我國抗生素耐藥率逐漸升高，過去標準三聯的治療方案的根除率逐漸降低，馬斯特里赫特Ⅴ/佛羅倫薩共識(2016)推薦采用標準的鉍劑四聯方案(10 d或14 d)進行根除治療[4]。但為預防胃癌而進行HP根除治療也存在其他問題，如會導致抗生素耐藥性、干擾胃腸道正常菌群以及對機體代謝產生不利影響等[15-17]。因此，能否尋找到新的方法輔助標準四聯療法，既可提高HP根除率，又能減輕患者胃腸道癥狀，并且還能不破壞腸道微生態平衡，是值得臨床探索的問題。

臨床試驗已經證實，益生菌可在一定程度上調節腸道菌群，降低HP根除治療引起的胃腸道不良反應[18]。但其在根除HP治療中的輔助作用仍然存在爭議，關于益生菌種類的選擇及其劑量的Meta分析結果并不完全一致，共識報告中的觀點也不統一[19]，有研究建議在標準四聯療法根除HP治療之前或根除治療同時使用益生菌，可以提高臨床療效[20]。原因為在治療前給予益生菌輔助治療，可減少HP的負荷量，治療后給予可繼續去除殘留的HP[21]。與益生菌類似，益生元同樣也是人體微生態調節劑，其可通過促進有益菌生長、抑制有害細菌生長來增強人體健康。巖藻多糖是由含硫酸基的巖藻糖所構成的海洋復合多糖物質，主要存在于海帶、海蘊及裙帶菜等褐藻表面的黏液中[22]，是一種新興的益生元制劑，動物及細胞實驗研究表明巖藻多糖具有抑制HP粘附、調節腸道菌群等多種作用，但尚未見其輔助HP根除治療的相關臨床研究報道。本研究主要是對標準四聯療法治療中給予巖藻多糖的時機進行探討，比較不同輔助治療方案根除HP的臨床療效。

既往研究結果顯示，喂飼巖藻多糖的小鼠胃炎癥狀減輕，原因為巖藻多糖抑制了HP與胃黏膜黏蛋白的結合[23-24]。WANG等[25]研究表明，巖藻多糖對酒精性胃損傷具有保護作用，能有效保護胃黏膜。KAN等[26]進一步研究發現，巖藻多糖與小麥多肽的新型組合物可通過增加胃黏膜上皮細胞中超氧化物歧化酶、前列腺素E-2、上皮生長因子及其受體的表達，降低白細胞介素-8和血小板活化因子表達，進而產生抗氧化、抗炎癥及保護胃黏膜的作用。JUFFRIE等[27]則進一步研究顯示，巖藻多糖組患者的潰瘍評分、上腹痛癥狀較安慰劑組均有顯著改善。以上研究表明，巖藻多糖在根除HP及保護胃黏膜等方面具有多種功效。此外，巖藻多糖還具有抗腫瘤、抑制炎癥因子分泌、有效緩解腸炎癥狀、改善便秘和調節腸道菌群等作用[28-29]。本研究結果提示，在標準四聯療法根除HP治療前或治療同時添加巖藻多糖均可顯著改善患者上腹痛、腹脹、反酸、燒心、噯氣、口臭等臨床癥狀，這可能與上述既往研究所述及的巖藻多糖可降低HP負荷量、保護胃黏膜、降低炎癥反應等機制相關，也為巖藻多糖輔助根除HP提供了更多臨床水平的數據支持。此外，本研究未觀察到3組患者的HP陰性率具有顯著性差異，而且Ⅱ、Ⅲ組患者的臨床療效也未見顯著差異，即在治療過程中的不同時間給予巖藻多糖，臨床療效并沒有顯著不同，可能與本研究的樣本量較小，或巖藻多糖給藥時間不足等有關系，有待下一步擴大樣本量及延長給藥時間等深入研究，從而綜合評判巖藻多糖的劑量、給藥時機和療程，制定規范化的治療方案。

綜上所述，巖藻多糖聯合標準四聯療法可有效根除HP，根除HP治療前及治療同時添加巖藻多糖均可顯著改善HP感染者臨床癥狀，且沒有增加不良反應，在一定程度上提高了患者服藥的依從性，對于充分發掘巖藻多糖的潛在治療價值提供了數據支持。