進展期肝癌患者接受肝動脈化療栓塞術后生存獲益的影響因素分析

徐家晨， 張 申， 黃 鵬， 倪才方

國家癌癥中心最新公布的2015 年全國惡性腫瘤的發病、死亡情況顯示，原發性肝癌發病率為26.92/10 萬，排在所有惡性腫瘤的第5 位，死亡率為23.72/10 萬，排在所有惡性腫瘤的第2 位［1］。 肝細胞肝癌在原發性肝癌中占85%～90%［2］， 而大部分患者在發現時已經處于中期乃至進展期［3］，這成為肝癌病死率高的原因之一。 根據巴塞羅那肝癌分期診療系統（BCLC），進展期肝癌（BCLC-C）患者的一線治療為索拉非尼治療［4］。而在現實的醫療情況中，由于索拉非尼費用問題，大多數進展期肝癌患者仍會接受TACE 治療［5］。在我國2017 年發布的原發性肝癌診療規范中，TACE 可作為伴有血管侵犯或肝外轉移的肝癌患者（Ⅲa 期和Ⅲb 期）的治療選擇［2］。然而進展期肝癌患者中依然存在一定的異質性，對于TACE 治療進展期肝癌的患者人群選擇成為延長患者生存期的關鍵。 本研究旨在探討進展期肝癌患者接受肝動脈化療栓塞術治療后生存獲益的影響因素，進而對制定治療策略提供參考。

1 材料與方法

1.1患者選擇

回顧性分析2016 年3 月至2019 年3 月在我科行TACE 治療的進展期肝癌患者， 入組標準：①原發性肝癌的診斷符合巴塞羅那肝癌分期診療系統中制定的標準［6］：具有典型的原發性肝癌典型影像學表現（增強CT 或MRI 檢查中發現＞10 mm 的肝占位病灶， 并且在動脈期出現快速的血管強化，而靜脈期或延遲期洗脫）， 或者經活檢病理檢查確診；②肝癌患者在診斷時已經伴有血管侵犯或肝外轉移；③體能評分（ECOG 評分）0～2 分；④肝功能Child-Pugh 評分A/B 級； ⑤病程中只接受過TACE治療，而無聯合其他治療。 排除標準：①合并嚴重心、肺、腎等器官疾病；②肝功能評分C 級或體能評分3～4 分；③隨訪資料不齊全。

1.2 方法

1.2.1 TACE 治療方法 采用改良Seldinger 技術穿刺股動脈，置入5 F 鞘管，建立動脈通路。 沿鞘引入肝動脈導管先選擇至腸系膜上動脈，行間接門靜脈造影，評估門靜脈通常情況。 后將導管選擇至肝固有動脈，行肝動脈造影，明確腫瘤病灶數量及相應供血動脈。 若發現存在動靜脈瘺，則根據術者經驗選擇顆粒或彈簧圈栓塞瘺口。 于肝動脈灌注化療藥物奧沙利鉑100 mg、表柔吡星30 mg。 后引入微導絲、微導管系統，逐一超選擇至腫瘤供血動脈。 碘油TACE： 栓塞碘油與表柔吡星混合乳劑； 載藥微球TACE：栓塞載有表柔吡星粒徑300～500 μm 微球。造影確認腫瘤供血動脈呈殘干樣改變， 即停止栓塞。 撤出導管，壓迫穿刺點，結束治療。

每次TACE 術后1～2 個月患者復查評估病灶控制情況，結合患者一般情況、肝功能情況，再次評估TACE 適應證，排除禁忌證，綜合考慮后可再次行TACE 治療。 直至出現TACE 治療禁忌證或TACE 術中無法栓塞供血血管或患者及家屬拒絕TACE 手術，則終止TACE 治療。

1.2.2 統計指標及研究終點 統計每例患者基線特征、病灶特征以及首次TACE 術前相關實驗室檢查指標。 門靜脈癌栓分級采用VP 分級方法：VP1=門靜脈癌栓局限于二級分支以遠的門靜脈分支，VP2=累及門靜脈二級分支，VP3=累及門靜脈一級分支，VP4=侵犯門靜脈主干或對側一級分支。 患者TACE 術后1～3 個月病灶控制情況評估采用改良實體瘤療效評估標準（mRECIST）［7］：CR 為病灶完全失去活性，PR=病灶失活比例大于30%，SD=病灶情況介于PR 與PD 之間，PD 為病灶較治療前活性增加20%。CR 與PR 的患者被認定為客觀緩解。 隨訪終點為患者首次TACE 術后的總生存期（OS）或截至失訪的時間。

1.3 統計學方法

采用SPSS23.0 軟件對數據進行分析，連續變量描述為平均數±標準差或中位數及四分位間距，非連續變量描述頻數及樣本率。 實驗室檢查指標的分組界值采用各指標正常范圍的上限值或下限值， 最大病灶直徑的分組臨界值取7 cm，AFP 界值取400 ng/mL。 采用Kaplan-Meier 法繪制不同影響因素分組的生存曲線，單因素組間累積生存分析采用log-rank 檢驗， 多因素分析采用Cox 風險回歸模型。 所有分析中P＜0.05 認為具有統計學意義。

2 結果

2.1 患者基線特征

本研究共入組87 例患者， 中位年齡為59 歲，其中男75 例（86.2%），72 例（82.8%）患者既往有乙型肝炎病史，Child 分級為A 級72 例（82.8%），ECOG評分為0～1 分55 例（63.2%），門靜脈癌栓分級為3級或4 級46 例（52.9%），60 例（69.0%）合并明確的肝外轉移。 所有患者平均行2 次TACE，曾用載藥微球栓塞病灶30 例（34.4%），術后客觀緩解率為74.7%（mRECIST 評價為CR、PR 患者共65 例）。 中位生存期為7.4 個月。 術前實驗室檢查數值見表1。

表1 患者基線資料及統計指標

2.2 單因素分析多因素Cox 回歸分析

單因素分析中， 對于患者累積生存率有影響的指標共確定12 個：年齡（P=0.004）、病灶數量（P=0.022）、最大病灶直徑（P＜0.001）、門靜脈癌栓分級（P=0.003）、總膽紅素（P=0.007）、血清白蛋白（P＜0.001）、凝血酶原時間（P＜0.001）、γ-谷氨酰轉肽酶（P=0.012）、乳酸脫氫酶（P=0.020）、天冬氨酸轉氨酶（AST）（P=0.048）、C 反應蛋白（P=0.003）、mRECIST分級（P＜0.001）。將上述12 個影響因素作為Cox 風險回歸模型的協變量， 分析得到對于進展期肝癌患者接受TACE 治療生存獲益的獨立影響因素：最大病灶直徑（風險比HR=5.689）、門靜脈癌栓分級（HR=1.937），血清白蛋白（HR=2.367）、凝血酶原時間（HR=2.177）、mRECIST 分級（HR=5.076）。P值均小于0.05。 其余因素分析結果見表2。

2.3 生存曲線

采用Kaplan-Meier 法繪制按照5 個獨立影響因素分組的生存曲線， 結果見于圖1。 最大病灶直徑＜7 cm 和≥7 cm 的患者中位生存期分別為9.8個月和4.3 個月（P＜0.001）。 門靜脈癌栓分級0～2級和3/4 級的患者中位生存期分別為10.0 個月和4.1個月（P＝0.003）。 血清白蛋白≥35 g/L 和＜35 g/L 患者中位生存期分別為9.5 個月和3.6 個月（P＜0.001）。凝血酶原時間≤13 s 和＞13 s 的患者中位生存期分別為9.4 個月和3.5 個月（P＜0.001）。 mRECIST 評估為CR/PR 和SD/PD 的患者中位生存期分別為9.0個月和3.4 個月（P＜0.001）。

2.4 TACE 術后不良反應

首次TACE 術后， 有1 例患者發生消化道出血，該患者1 個月后死亡。3 例患者發生肺部感染。4例患者術后白細胞降低，其中有2 例患者并發肝膿腫，發生肝膿腫并發癥4 例。 肝功能明顯惡化的患者有8 例。 共有51 名（58.6%）患者發生栓塞后綜合征（PES），對癥處理后均好轉。

3 討論

自2002 年以來， 陸續的研究證明TACE 能夠延長不可手術切除的肝癌患者的生存期［8-10］，因而在2012 年歐洲肝病研究協會發布的肝癌診療指南中［6］，TACE 首次以最高證據等級被推薦為中期肝癌的一線治療。 在近期一項大樣本系統性回顧性分析研究也表明，10 108 例接受TACE 治療的患者，中位生存期為19.4 個月，5 年生存率為32.4%［11］。對于合并有門靜脈侵犯或肝外轉移的患者（即BCLC-C 期患者），由于索拉非尼被證明能夠延長這部分患者的生存期（中位生存期10.7 個月比7.9 個月）［12］， 因此索拉非尼被推薦為進展期肝癌患者的一線治療方式［4］。

盡管索拉非尼相較于TACE 治療對于進展期肝癌患者能產生更佳的生存獲益，但BRIDGE 研究表明，仍有部分進展期肝癌患者無法接受索拉非尼治療［5］。索拉非尼費用較高，部分患者無法耐受索拉非尼治療，為了控制疾病進展，這些進展期肝癌患者只能選擇TACE 治療。 從我國介入治療的發展歷史及現狀來看［13-14］，TACE 在進展期肝癌的治療過程中，仍然是不可被取締的。 因此，我國2017 年發布的原發性肝癌診療規范推薦TACE 作為進展期肝癌患者的可選治療方式［2］。

一系列研究表明，TACE 治療中期肝癌的生存獲益與治療前患者肝功能相關指標、腫瘤負荷以及治療后影像學評估有關，但是，對于進展期肝癌行TACE 治療的生存獲益分析較少［15-18］。本研究納入的患者在肝癌診斷時處于進展期，且在病程之中由于個人原因只接受了TACE 治療， 而無聯合其他治療， 最大程度減少其他治療方式對于進展期肝癌患者生存期的影響。研究結果顯示：腫瘤病灶較大（最大病灶直徑≥7 cm）、 門靜脈癌栓累及門靜脈二級分支或累及主干（VP 分級3 級和4 級）、術前血清白蛋白水平低（＜35 mg/L）、凝血酶原時間延長（＞13 s）以及首次TACE 后的mRECIST 評價為未客觀緩解（SD/PD）均使得進展期肝癌患者行TACE 治療的生存期縮短。可見，進展期肝癌患者采用TACE 治療的生存獲益情況與術前的腫瘤負荷、肝功能指標、 門靜脈癌栓的程度密切相關。 首次TACE 術后評價為SD/PD 的患者則不適合再次行TACE 治療。

表2 影響生存期的單因素及多因素分析結果

圖1 按照Cox 回歸分析中確定的5 個獨立影響因素分組，Kaplan-Meier 法分別繪制生存期曲線，log-rank 比較組間累積生存率均存在統計學差異。

另外值得注意的是，在以Child-Pugh 評分對進展期肝癌患者肝功能情況做評價時，評分為A 級和B 級的患者生存情況無差異， 但Child-Pugh 評分中的兩項指標（血清白蛋白水平、凝血酶原時間）卻是總生存期的獨立影響因素。 這提示Child-Pugh評分A 或B 級的進展期肝癌患者之間仍存在差異，需要更加細化的、有針對的指標來對進展期肝癌患者的肝功能情況進行評價，使患者的分級診療更加精確。

綜上所述，最大病灶直徑、門靜脈癌栓分級、血清白蛋白水平、 凝血酶原時間以及TACE 術后mRECIST 評分是影響進展期肝癌患者行TACE 治療后總體生存期的5 個獨立影響因素。 謹慎地選擇最大病灶直徑＜7 cm，門靜脈癌栓局限于二級分支遠端，血清白蛋白、凝血酶原時間指標正常的進展期肝癌患者行TACE 治療，會使得進展期肝癌患者更好地從TACE 中獲益。 行首次TACE 治療后未達到客觀緩解的患者，不適合再次行TACE 治療。