復方苦參酊劑型改造及質量標準研究

劉光先，陳文飛，林兆福

(攀枝花學院附屬醫院，四川 攀枝花 617000)

近年來，隨著現代制劑技術的不斷發展，以及中藥制劑在臨床發揮作用的增大，已有越來越多的中藥制劑新劑型出現[1]。另外通過劑型改造中藥制劑注冊申請的數量劇增，一些新劑型如分散片、泡騰片等已逐漸成為中藥劑型改造的熱門劑型[2]。就外用制劑舉例，1995年版《中國藥典》收載中藥外用制劑29種，2015年版增至51種，包括貼膏劑、酊劑、膏藥、凝膠劑、軟膏劑、露劑、搽劑、散劑、洗劑、涂膜劑、栓劑、鼻用制劑、眼用制劑、氣霧劑、噴霧劑等。目前申報改劑型的中藥外用制劑基本包括了上述劑型的互改，如洗液改軟膏，貼膏改軟膏、酊劑改噴霧劑等[3]。

噴霧劑是指將藥物或適宜輔料置于密閉容器內，使用時借助手動泵等方式將內容物呈霧狀物釋出，用于肺部吸入或噴至腔道黏膜及皮膚等部位的藥物制劑[4]。噴霧劑具有給藥方便、起效迅速，方便攜帶等獨特的劑型優勢，被廣泛應用到臨床治療中[5-6]。并且，噴霧劑生產技術和成本要求低，非常適合用于醫院制劑室生產。

復方苦參酊是由苦參、蛇床子、樟腦等七味中藥制成的醫院制劑，為我院專有院內制劑品種，在我院臨床使用近20年，其療效確切，使用安全可控，廣大患者使用復方苦參酊治療，均取得了良好治療效果。但因其為小口玻璃瓶包裝，不便攜帶、使用，使得一些患者對藥物的依從性差，影響治療效果[7]。因此，為滿足患者的用藥需求，開發新的便于攜帶、方便使用的噴霧劑十分必要。本研究擬在已有醫院制劑復方苦參酊的基礎上開發新的醫院制劑復方苦參止癢噴霧劑，最需要解決的主要問題是，藥物包裝材料-高密度聚乙烯瓶對藥物質量穩定性的影響。由于塑料材料具有優良的阻透性能和穩定的化學性質，已被廣泛應用在藥品包裝中[8-9]，但同時因其性能存在的缺陷，將可能影響所包裝藥品的質量與安全。因此，本文通過長期試驗考察復方苦參止癢噴霧劑質量穩定性[10]，確保該制劑的質量與安全，最終確定“復方苦參止癢噴霧劑”的有效期和質量控制標準。

1 儀器與試藥

1.1 儀器、試藥

紫外光燈、硅膠G薄層板、乙醚、碳酸氫鈉飽和溶液、冰醋酸-乙醇(1：3)、正己烷-乙酸乙酯、苯-丙酮-乙酸乙酯-濃氨試液(2：3：4：0.2)、碘化鉍鉀試液。

1.2 藥材

蛇床子、白芷、白鮮皮、苦參等七味中藥飲片均由四川省科力立中藥材有限公司提供，資質齊全，檢驗合格，種源穩定。

2 方法與結果

2.1 藥液提取工藝

(1)按照四川省藥品監督管理局審核的復方苦參酊質量標準(SZBZ20070070-13Z)項下制備樣品：取蛇床子、苦參等六味中藥粉碎為粗粉，用65%乙醇浸泡一個月，每天振搖(攪拌)3-4次，每次2分鐘，濾過，濾液加入樟腦，使溶解，以80%乙醇和純化水調整至規定量，并使醇含量為55%，備用。

(2)灌封樣品：取上述藥液，按規定體積(50 mL)灌裝于外用液體高密度聚乙烯瓶中，密封，即得復方苦參止癢噴霧劑試驗樣品。

2.2 制劑質量標準研究

2.2.1確定制劑質量穩定性考察指標

選取性狀、鑒別、乙醇含量、裝量、噴射試驗、微生物限度共六項考察指標。

(1)性狀：本品為棕黃色至棕褐色的液體，澄清，氣辛涼。

(2)鑒別：①取本品20 mL，蒸干，殘渣加水5 mL使溶解，用乙醚振搖提取2次，每次10 mL，合并乙醚液，加碳酸氫鈉飽和溶液5 mL洗滌，分取乙醚液，揮干，殘渣加乙醚1 mL使溶解，作為供試品溶液。另取蛇床子對照藥材0.5 g，加冰醋酸—乙醇(1：3)的混合溶液10 mL，浸漬24小時，濾過，濾液揮干，殘渣加水5 mL使溶解，同法制成對照藥材溶液。照薄層色譜法(中國藥典2015版一部附錄ⅥB)試驗，吸取供試品溶液4 uL，對照藥材溶液2 uL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以正己烷—乙酸乙酯(17：3)為展開劑，展開，取出，晾干，置紫外光燈(365 nm)下檢視。供試品色譜中，在與對照藥材色譜相應的位置上，顯相同顏色的熒光斑點，色譜結果見圖1。

②取本品80 mL，置水浴上蒸至40 mL，置分液漏斗中，加濃氨試液調節pH值至11，用三氯甲烷振搖提取3次，每次20 mL，合并三氯甲烷液，蒸干，殘渣加三氯甲烷2 mL使溶解，作為供試品溶液。另取苦參堿對照品，加三氯甲烷制成每1 mL含0.5 mg的溶液，作為對照品溶液。照薄層色譜法(中國藥典2015年版一部附錄ⅥB)試驗，吸取上述兩種溶液各2 uL，分別點于同一硅膠G薄層板上，以苯-丙酮-乙酸乙酯-濃氨試液(2：3：4：0.2)為展開劑，展開，取出，晾干，噴以稀碘化鉍鉀試液。供試品色譜中，在與對照品色譜相應的位置上，顯相同顏色的斑點，色譜結果見圖1。

(3)乙醇量：按中國藥典2015年版一部附錄Ⅸ M蒸餾法第二法檢查，取供試品，調節溫度至20 ℃，精密量取25 mL，置150-200 mL蒸餾瓶中，加水約50 mL，加玻璃珠數粒，連接冷凝器，直火加熱，緩慢蒸餾，速度以餾出液一滴接一滴為準。餾出液導入25 mL量瓶中，至餾出液約達23 mL時，停止蒸餾，將餾出液溫度調節至20 ℃，加20 ℃的水至刻度，搖勻，按相對密度法測定相對密度，在乙醇相對密度表內查出對應的乙醇的含量(%)，即得供試品的乙醇含量，本品經計算得乙醇含量為55.6%，符合應為50%～60%的要求。

(4)裝量差異：照裝量差異法檢查，取復方苦參酊噴霧劑3瓶，分別傾入3支50 mL干燥量筒中，測得平均裝量為50.7 mL，不少于標示量的97%，結果符合規定。

圖1 供試品與蛇床子對照藥材和苦參堿對照品薄層色譜對比

(5)噴射試驗：取3瓶復方苦參酊噴霧劑，計算藥液全部噴完所需噴射平均次數為160±2次，則每次平均噴射量為0.3125 mL，RSD為0.06%。結果符合要求。

(6)微生物限度檢查：取復方苦參酊噴霧劑3瓶，按中國藥典2015年版三部附錄-微生物限度檢查法檢查，檢測細菌總數：0 cfu/mL，均未檢出霉菌、酵母菌和大腸埃希菌，結果符合標準規定。

2.2.2采用長期試驗考察制劑藥物的質量穩定性

取供試品3批，在溫度30 ℃±2 ℃、相對濕度65%±5%條件下進行試驗，分別于0、3、6、9、12個月取樣，按穩定性考察規定項目進行檢測。各項檢查結果與0月比較，分析每批次制劑的質量穩定性，并依據試驗結果確定藥品有效期，制定復方苦參噴霧劑的質量標準。如表1所示，長期穩定性試驗表明，復方苦參噴霧劑質量穩定可控。

表1 復方苦參酊噴霧劑長期穩定性考察量表

3 結論

復方苦參止癢噴霧劑符合復方苦參酊質量標準(SZBZ20070070-13Z)項下制備要求，藥液性狀穩定，薄層色譜能夠檢出蛇床子、苦參堿相應成分，乙醇含量、裝量差異限度、微生物限度、每次噴射劑量均符合規定，復方苦參止癢噴霧劑質量穩定可控，給藥方便，劑型改造生產技術和成本要求低，非常適合用于醫院制劑室生產。

4 討論

將藥物制成適宜、有效、科學的劑型，使其達到更好的療效是中藥劑型改革的核心[11]，最終達到三效(高效、速效、長效)，三小(體積小，毒副作用小，服用劑量小)，五方便(生產、運輸、使用、貯藏、攜帶方便)的目的[12]。復方苦參止癢噴霧劑符合以上要求。因此，中藥劑型改革不僅需要創新，也要考慮簡單，方便，低廉，經驗等原則[13]。相比酊劑，噴霧劑具有給藥方便，毒副作用小，起效迅速，方便攜帶等獨特的劑型優勢，更容易被患者接受，能夠很好地解決原有制劑的諸多弊端，能為更多的患者帶來福音，充分發揮中醫藥在防治疾病中的優勢。作為一個臨床療效確切的中藥處方，確定劑型后，制定合理的制備工藝和質量標準是保證療效最大化的重要環節[9]。復方苦參止癢噴霧劑制定了一套科學合理的制備工藝和質量標準，環環相扣，最大限度保證了其與原合劑的有效成分一致性[10]。下一步擬將對復方苦參止癢噴霧劑與原制劑復方苦參酊進行臨床療效觀察研究，評估不同劑型的療效差異，不斷優化復方苦參止癢噴霧劑的生產工藝。