慢性阻塞性肺疾病合并抑郁、焦慮的血清炎癥因子

龍健 歐陽瑤

(1遵義醫科大學附屬醫院呼吸一科，貴州 遵義 563000；2遵義市第五人民醫院)

慢性阻塞性肺疾病(COPD)由于其復雜的發病機制及對全身各器官、各系統的影響，成為一種多病并存的疾病〔1，2〕。COPD的共患疾病有心血管疾病、骨質疏松、焦慮與抑郁、肺癌、代謝綜合征和糖尿病、胃食管反流性疾病、支氣管擴張及阻塞性睡眠呼吸暫停等。在這些共患疾病當中，一些共病獨立于COPD出現，而另一些則與COPD有緊密關聯。抑郁、焦慮則是COPD最為常見且易被忽視的共病。抑郁、焦慮對COPD的影響主要表現為使患者的依從性下降，急性加重的次數增多、住院頻率增加，并降低患者的運動耐力及生活質量，導致死亡率增加。

1 炎癥細胞因子與COPD

COPD合并抑郁、焦慮是否與COPD的系統性炎癥有關聯？炎癥在COPD的發病當中貫穿始終〔3〕，暴露在香煙、煙霧和污染的環境中，呼吸道上皮細胞及表面的巨噬細胞被激活，釋放趨化介質，吸引血液循環中的中性粒細胞、單核細胞及淋巴細胞進入肺部，這些細胞和氣道上皮細胞、內皮細胞和成纖維細胞，可分泌包括細胞因子、生長因子、趨化因子在內的多種促炎介質〔4〕。這些與炎癥相關的細胞因子通過復雜的細胞間信號網絡，參與COPD的氣道炎癥〔5〕。炎癥介質除了促進COPD的炎癥發生、細胞損傷和凋亡〔6〕，是否在COPD合并抑郁焦慮中起著重要作用？

2 炎癥細胞因子和抑郁焦慮

炎癥可能代表一種常見疾病機制已經擴展到包括抑郁癥在內的神經精神疾病〔7〕。研究表明，炎癥標志物不僅在抑郁癥患者亞群中升高，而且在其他神經精神疾病如焦慮癥及精神分裂癥的患者中也升高〔8，9〕。科學家們推測抑郁、焦慮患者長期面臨的心理社會壓力可激活免疫系統，促進炎癥細胞因子的釋放〔10～16〕。長期暴露于社會心理壓力下，是人類發展為抑郁癥最可靠預測因素之一，在許多動物實驗中已得到證實〔17〕。對于以全身系統性炎癥為特點的COPD來說，出現抑郁、焦慮與體內的炎癥因子是否有關聯，或者可以這樣說，體內的炎癥因子在COPD合并抑郁、焦慮中是否起著關鍵作用？研究發現，炎癥細胞因子可以進入大腦，并影響神經遞質的代謝、神經內分泌功能和神經可塑性〔13，18〕。

2.1炎癥細胞因子進入大腦的途徑

2.1.1體液途徑 細胞因子通過血腦屏障的滲漏區域，透過腦室間的有孔毛細血管與血腦屏障上的飽和轉運分子結合。

2.1.2神經途徑 與周圍傳出神經纖維(如迷走神經)相關的細胞因子受體結合，然后將細胞因子信號傳遞到相關的大腦區域(孤束核及下丘腦)。

2.1.3細胞途徑 活化的免疫細胞(通常是單核細胞)向腦血管和腦實質的轉運〔13，17，19〕。并激活神經系統中的小膠質細胞(相當于中樞神經系統中的巨噬細胞)、星形膠質細胞、神經元及內皮細胞并產生多種細胞因子，表達多種細胞因子受體，在炎癥之外作為神經調節劑調節神經的傳遞和可塑性〔20，21〕。

2.2炎癥細胞因子影響大腦的方式 進入大腦的炎癥細胞因子，科學家們認為可能通過以下方式影響大腦，從而導致抑郁、焦慮。

2.2.1炎性細胞因子對單胺類神經遞質代謝的影響 單胺類神經遞質的濃度、代謝及受體的改變，對大腦情緒的影響被認為是抑郁及焦慮的重要發病機制〔22〕。炎癥和炎癥因子對單胺類神經遞質如5-羥色胺(HT)、多巴胺(DA)、去甲腎上腺素(NE)及對興奮性氨基酸谷氨酸的影響已受到越來越多的關注〔16〕。炎癥細胞因子可以通過多種途徑導致單胺類神經遞質的突觸可用性降低，這是抑郁癥的病理生理的主要機制〔23〕。在一些動物實驗中，炎性細胞因子如白細胞介素(IL)-1和腫瘤壞死因子(TNF)-α通過激活p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)顯著增加大鼠腦突觸體中的5-HT的再攝取，導致5-HT的突觸間隙分泌減少和實驗動物的抑郁樣行為〔24〕。絲裂原活化蛋白激酶通路，已經被發現增加5-HT和DA及NE的膜轉運蛋白的活性〔24～26〕。臨床上使用5-HT再攝取抑制劑高效而選擇性地抑制5-HT的攝取和利用來達到治療目的。此外，細胞因子也被證明影響DA的合成〔7〕。給大鼠肌肉注射干擾素-α，可降低中樞神經系統DA的濃度〔27〕。細胞因子通過對大腦神經遞質的合成、釋放和再攝取的影響，誘導類似抑郁、焦慮樣行為的發生〔28〕。

2.2.2細胞因子對神經可塑性的影響 炎性細胞因子如IL-1、IL-6和TNF在中樞神經系統(CNS)中具有復雜的功能。在外周，這些細胞因子的產生者主要是活化的巨噬細胞及T、B淋巴細胞；在CNS，主要是激活的小膠質細胞，這些細胞因子的相互關聯，可以導致包括減弱對神經的營養支持，使神經發生減少，從而誘導相關細胞(星形膠質細胞和少突膠質細胞)凋亡〔29～43〕。炎癥誘導的細胞因子及炎癥介質的釋放可增加谷氨酸的釋放，同時減少谷氨酸的攝取。谷氨酸是CNS的主要興奮性神經遞質，也是一種能殺死神經細胞的強效神經毒素，谷氨酸可通過谷氨酸攝取的機制損害神經細胞〔34，36，37，41，44，45〕。此外，TNF-α和IL-1等細胞因子可誘導星形膠質細胞及小膠質細胞釋放活性氧和氮，損傷神經元和少突膠質細胞〔35，36，39，41～43，46，47〕。在大腦內存在著大量的填充于神經元和血管之間的星形膠質細胞，它們和神經元緊密連接并為神經元輸送營養物質和排除代謝產物。細胞因子誘導星形膠質細胞的凋亡勢必會減少對神經元的營養支持及代謝產物的排出，影響神經的可塑性。

2.2.3細胞因子對下丘腦-垂體-腎上腺軸(HPA軸)的影響 早期研究的細胞因子對抑郁癥的相關性可能是由于它們對HPA軸的影響。急性期使用細胞因子，在許多動物實驗中被證明可刺激促皮質激素釋放激素(CRH)及促腎上腺皮質激素(ACTH)及皮質醇的表達和釋放〔48〕，而高水平的皮質醇可致大腦海馬萎縮〔49〕，海馬神經紊亂則可導致包括認知功能下降、焦慮、抑郁等情緒障礙〔50〕。因此，我們認為細胞因子對HPA軸的影響導致了抑郁、焦慮的發生。

3 炎癥細胞因子、COPD、抑郁和焦慮

外周血IL-1β、IL-6、TNF-α和C反應蛋白(CRP)是患抑郁最可靠的炎癥標記物〔17〕。對于炎性細胞因子對大腦內主導情緒的區域細胞間的相互作用，我們缺乏全面詳細的認識。

3.1COPD、抑郁和焦慮與IL COPD發病與IL家族中的IL-1、IL-6、IL-7、IL-8、IL-10、IL-12等細胞因子的有關〔51～55〕。

對于COPD來說，IL-1是支氣管上皮分泌的最重要的炎性介質之一，影響免疫反應起始及放大〔56〕，并可增加肺部其他細胞因子和細胞間黏附分子、血管細胞黏附分子的水平，使炎癥細胞募集、浸潤支氣管黏膜，并破壞肺部的結構〔57〕。IL-1配體主要有IL-1α和IL-1β兩個亞型，與IL-1受體結合，可觸發包括IL-6、TNF-α在內的多種炎癥相關基因的轉錄，在外周和CNS免疫系統中的白細胞、內皮細胞、成纖維細胞、神經元及神經膠質細胞都可產生IL-1并表達IL-1受體〔57〕。在動物實驗中，IL-1被證明可通過激活MAPK顯著增加大腦突觸體中5-HT的再攝取〔58〕；IL-1β已被證明能促進5-HT和NE的代謝〔59～63〕，并可增加下丘腦促腎上腺皮質激素釋放因子(CRF)的產生，激活HPA軸〔62，64，65〕。此外，IL-1激活核因子KappaB(NF-κB)信號通路〔66〕，這是調節突觸可塑性的有效途徑〔67～69〕。在對中樞神經系統影響方面，IL-1是急性CNS損傷和神經元死亡的關鍵炎性介質，在多種CNS損傷中均能快速表達。在許多動物實驗中，科學家們發現，IL-1可通過星形膠質細胞誘導神經元死亡〔70〕。IL-1β可抑制星形細胞對谷氨酸的攝取〔71〕，并上調星形膠質細胞中的死亡蛋白人凋亡相關因子配體，可能介導神經元損傷〔72〕。在另一些動物實驗中，單用IL-1β在外周和側腦室注射可引起包括發熱、HPA軸激活和行為抑郁等急性期反應。因此IL-1β被認為是誘導疾病行為的重要細胞因子〔73〕。在Maes等〔74〕及Diniz等〔75〕在炎癥因子與抑郁癥的研究中發現，抑郁癥患者血清中的IL-1β較正常人是升高的。

在COPD的發病機制中，IL-6可通過結締組織成纖維細胞直接或間接參與氣道纖維化，并介導多種免疫細胞的促炎和免疫調節作用〔74〕。COPD中性粒細胞炎癥與IL-6信號通路增加有關〔76～78〕。在CNS中，IL-6與壓力相關性疾病如抑郁、焦慮有關。IL-6在抑郁癥及精神分裂癥的腦脊液中增加〔79〕。在大腦中，NF-κB和IL-6之間的相互作用可能對神經可塑性影響而導致抑郁相關性行為〔80,81〕。在一項抑郁癥患者細胞因子的Meta分析中，16項研究中提取的492例抑郁癥患者和400例非抑郁者進行了IL-6測定，抑郁癥患者的IL-6濃度明顯較高〔82〕。在這項Meta分析中IL-6對情緒影響的一個可能機制是抑制海馬神經發生；此外它還可以增加吲哚胺-2，3-雙加氧酶(IDO)在中樞及外周免疫感受性細胞類型中的表達〔83,84〕，從而降解色氨酸，降低5-HT和褪黑素所需前體的可用性而導致抑郁癥狀〔85,86〕。

3.2COPD、抑郁和焦慮與TNF-α TNF-α是一種多功能的促炎細胞因子，在體內可由免疫細胞如巨噬細胞、淋巴細胞、自然殺傷細胞、肥大細胞、樹突細胞產生，也可由成纖維細胞及氣道上皮細胞產生〔87,88〕，并通過影響其他細胞因子的釋放來放大COPD的炎癥反應〔89〕。在許多關于COPD與炎癥因子的研究中發現，COPD患者的痰液、外周血及支氣管肺泡灌洗液及支氣管組織內的TNF-α是增加的〔90〕。CNS中，TNF-α的主要來源是被激活小神經膠質細胞〔91〕，與IL-6的一些作用一樣，TNF-α也可抑制海馬神經發生及增加IDO在中樞及外周免疫感受性細胞類型中的表達從而對海馬神經的影響及5-HT的代謝導致抑郁癥狀〔83～86〕。TNF-α通過TNF受體1對神經元祖細胞有明顯的抗增殖活性〔92,93〕。TNF受體1含有細胞內的“死亡結構域”，可導致神經元死亡或誘導細胞凋亡〔94〕。在來自13項研究中的438例抑郁癥患者中的TNF-α的濃度顯著高于非抑郁癥的對照組〔82〕。

綜上，炎癥細胞因子在COPD合并抑郁、焦慮的發病當中，至今沒有大規模多中心的樣本來證實它們之間的關聯。COPD的長期系統性炎癥使體內的炎癥因子增多，而從炎癥因子與抑郁、焦慮的動物實驗及薈萃分析中，得出炎癥因子對神經遞質的代謝、HPA軸的激活、影響海馬神經發生及誘導神經死亡，是導致抑郁、焦慮等行為異常的關鍵，因此，在COPD合并抑郁、焦慮的發病機制當中，炎癥因子可能起到了關鍵的作用。盡管COPD合并抑郁、焦慮，與COPD患者來自家庭及社會的經濟及情感壓力所受到的慢性情感傷害；缺氧導致的大腦損傷及長期使用糖皮質激素對大腦的損傷等因素均有關聯，但仍不能忽視炎癥因子在COPD合并抑郁、焦慮的發病中的重要作用。