兒童侵襲性與非侵襲性肺炎鏈球菌病臨床特征及耐藥性分析

郭瑩 喬莉娜

（1.四川大學(xué)臨床醫(yī)學(xué)院，四川成都 610041；2.四川大學(xué)華西第二醫(yī)院兒童重癥監(jiān)護室，四川成都 610041）

肺炎鏈球菌（Streptococcus pneumoniae, SP）是社區(qū)獲得性肺炎最常見的病原體，可導(dǎo)致鼻竇炎、中耳炎、支氣管肺炎等非侵襲性肺炎鏈球菌病（noninvasive pneumococcal disease, NIPD）及侵襲性肺炎鏈球菌病（invasive pneumococcal disease,IPD）。IPD是指從正常無菌部位（如血液、腦脊液、外科引流液、胸膜、心包、腹膜、骨或關(guān)節(jié)液）中培養(yǎng)分離出SP的一組感染性疾病[1]。盡管SP疫苗已開始使用，臨床也有多種敏感性抗生素可以選擇，但IPD仍有較高的并發(fā)癥發(fā)生率與病死率，NIPD也不容樂觀，可給患者造成嚴重的健康威脅和沉重的經(jīng)濟負擔(dān)[2‐3]。近年來，雖然中國細菌性耐藥性監(jiān)測網(wǎng)定期提供一些兒童SP耐藥信息，相繼有一些地區(qū)關(guān)于IPD的流行病學(xué)資料發(fā)表[4‐7]，但由于缺乏全國性SP疾病監(jiān)測，加上SP檢出較困難、受當?shù)貙嶒炇覘l件與水平影響大，目前診斷明確的SP感染遠遠少于實際的病例。比較兒童同期NIPD與IPD的臨床特征與耐藥情況將有助于臨床醫(yī)師更好地理解SP感染相關(guān)疾病，給予患兒及時、正確的處理。本研究旨在分析我院2013年1月至2017年12月IPD及NIPD住院患兒的臨床特征及抗菌藥物藥敏結(jié)果，以期為SP疾病臨床診治提供更多參考信息。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集從2013年1月至2017年12月于四川大學(xué)華西第二醫(yī)院住院治療的、從各種送檢標本中分離培養(yǎng)出SP的、起病年齡在28 d至18歲患兒的臨床資料，根據(jù)菌株來源標本的部位將其分成IPD組和NIPD組。IPD診斷標準：在無菌部位和組織（如血液、腦脊液、胸水、關(guān)節(jié)積液或腹水）分離出SP而確診的感染。NIPD診斷標準：SP經(jīng)鼻咽部直接侵入與外環(huán)境相通的呼吸道及周邊組織引發(fā)感染，并在感染部位分離出SP[8]。排除標準：（1）與研究內(nèi)容相關(guān)的關(guān)鍵臨床信息缺失者；（2）在SP感染部位發(fā)現(xiàn)同時合并有其他細菌感染者。

1.2 細菌檢測及藥敏試驗

細菌的分離鑒定，是以無菌方法采集臨床標本后立即送微生物室進行培養(yǎng)檢測。血液、腦脊液標本置于專門的培養(yǎng)瓶內(nèi)，用BACT/ALERT 3D‐120全自動血培養(yǎng)儀（梅里埃，法國）培養(yǎng)；其余標本按照《全國臨床檢驗操作規(guī)程》，直接區(qū)分畫線接種于血培養(yǎng)基及巧克力培養(yǎng)基，置于30℃孵箱培養(yǎng)24~48 h。對于陽性標本，挑選可疑菌落利用Optochin敏感試驗及VITEK‐32微生物鑒定藥敏分析儀（梅里埃，美國）對分離株進行鑒定，陽性菌株藥敏實驗直接接種PNEUMO ATB試劑盒（梅里埃，美國）測定其最小抑菌濃度值，利用衛(wèi)生部門提供的標準菌株ATCC49619進行質(zhì)量控制。

本研究藥物敏感性分析參照CLSI 2018版標準[9]進行判讀。對腦膜炎和非腦膜炎分離菌株，青霉素和頭孢噻肟采用不同的藥敏判讀折點；其他抗生素的藥敏判讀折點無特殊區(qū)分。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

應(yīng)用SPSS 25.0統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析。符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，兩組間比較采用兩樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布計量資料采用中位數(shù)（四分位數(shù)間距）[M（P25，P75）]表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。計數(shù)資料用頻數(shù)或百分率（%）表示，兩組間比較采用χ2檢驗或Fisher確切概率法。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般及臨床資料分析

本研究共納入518例患兒，標本來源分別為痰447例（86.3%）、耳拭子9例（1.7%）、肺泡灌洗液27例（5.2%）、血液11例（2.1%）、腦脊液19例（3.7%）、胸腔積液4例（0.8%）和皮下軟組織膿液1例（0.2%）。其中侵襲性SP感染的患兒共35例（6.8%），非侵襲性SP感染的患兒共483例（93.2%）。

兩組男女比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.682）。IPD患兒中位起病年齡大于NIPD患兒（P＜0.05），且2歲以下IPD患兒的占比不到50%，而2歲以下NIPD患兒比例接近2/3（64.0%），年齡構(gòu)成比差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。90%以上的NIPD及IPD患兒均為社區(qū)獲得性感染，但IPD組源于院內(nèi)感染比例高于NIPD組（P＜0.05）。見表1。

IPD組感染類型包括化膿性腦膜炎19例（54.3%），原發(fā)性血流感染 11例（31.4%），重癥肺炎4例（11.4%），耳后皮下膿腫 1例（2.9%）。NIPD感染類型包括肺炎429例（88.8%），支氣管炎27例（5.6%），肺炎繼發(fā)膿毒癥25例（5.2%），中耳炎2例（0.4%）。多數(shù)IPD與NIPD患兒無基礎(chǔ)疾病，但IPD組患兒有基礎(chǔ)疾病者較多，IPD患兒最常見的基礎(chǔ)疾病為血液腫瘤性疾病，而NIPD患兒以先天性心臟病最常見（P＜0.05）。雖然相比NIPD組患兒，IPD患兒的平均住院時間更長，并發(fā)癥發(fā)生率、入住兒童重癥監(jiān)護室（pediatric intensive care unit, PICU）率及病死率更高（P＜0.01），但NIPD組患兒仍有一定比例的并發(fā)癥發(fā)生率、入住PICU率及病死率，不容小覷。見表2。

2.2 侵襲性SP和非侵襲性SP菌株對抗菌藥物敏感性分析

全部侵襲性SP菌株對萬古霉素敏感，全部非侵襲性SP菌株對莫西沙星、萬古霉素敏感；侵襲性SP菌株對青霉素/青霉素G敏感率為68.6%，低于非侵襲性SP菌株（94.2%）（P＜0.01）。侵襲性SP菌株對其他抗菌藥物的敏感率與非侵襲性SP菌株比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。特別應(yīng)該注意的是，不論侵襲性還是非侵襲性SP菌株，對頭孢硫脒、氯霉素敏感率均較高，對紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺的耐藥率較高。見表3。

2.3 侵襲性SP和非侵襲性SP菌株耐藥模式

多重耐藥菌指對3類或3類以上抗菌藥物耐藥的菌株。35株侵襲性SP的多重耐藥率為89%，483株非侵襲性SP的多重耐藥率為87%，兩者比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.076，P=0.783）。廣泛耐藥菌指對常用抗菌藥物幾乎全部耐藥的菌株，革蘭氏陰性桿菌僅對黏菌素和替加環(huán)素敏感，革蘭氏陽性球菌僅對糖肽類抗菌藥物和利奈唑胺敏感。泛耐藥菌指對所有分類的常用抗菌藥物全部耐藥的菌株，革蘭氏陰性桿菌包括對黏菌素和替加環(huán)素在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥，革蘭氏陽性球菌對包括糖肽類和利奈唑胺在內(nèi)的全部抗菌藥物耐藥。所有SP菌株均不是廣泛耐藥菌株和泛耐藥菌株。

2.4 各年份侵襲性SP檢出情況

侵襲性SP在2013~2017年各年份的檢出率分別為7.1%、2.7%、2.5%、8.8%、11.6%，波動較大，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.038），2013~2015年侵襲性SP檢出率有下降趨勢，但2016年以后開始呈上升趨勢。見表4。

表1 IPD組與NIPD組一般資料比較

表2 IPD組與NIPD組臨床資料比較

表3 侵襲性和非侵襲性SP菌株對抗菌藥物的敏感性分析 [%（n/N）]

表4 各年份侵襲性SP檢出情況比較 [株（%）]

3 討論

SP是兒童急性呼吸道感染的主要病原菌之一，可引起局部感染甚至嚴重侵襲性疾病。從起病年齡來看，本研究顯示無論NIPD還是IPD患兒均以5歲以內(nèi)兒童多見，尤其是2歲以內(nèi)的嬰幼兒（分別占64.0%、45.7%），與文獻報道一致，考慮可能與此年齡段兒童免疫器官發(fā)育尚不完善有關(guān)[10‐11]。但同時發(fā)現(xiàn)IPD患兒中位起病年齡2.2歲，較NIPD患兒大（1.2歲）；2~5歲IPD患兒約占1/3（34.3%），5歲以上占20.0%；而2~5歲NIPD患兒占30.8%，5歲以上（5.2%）很少，提示高年齡段IPD患兒較NIPD患兒多。這是否與IPD患兒合并基礎(chǔ)疾病者較多，且IPD患兒最多見的基礎(chǔ)疾病是血液腫瘤性疾病，而NIPD患兒最多見的是先天性心臟病有關(guān)？值得進一步研究。

同時本研究顯示，IPD感染類型以化膿性腦膜炎多見（54.3%），其次是原發(fā)性血流感染（31.4%），化膿性腦膜炎患兒常常并發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥（15/19例，79%），應(yīng)高度重視；而住院治療的NIPD常見的感染類型是肺炎（88.8%）。總體來說，IPD源于醫(yī)院獲得性感染的比率（8.6%）、并發(fā)癥發(fā)生率（51.4%）、PICU入住率（40.0%）及病死率（22.9%）均高于NIPD患兒（分別為1.7%、21.1%、12.4%和2.3%）。但NIPD的危害也不容忽視，提示SP感染防控與早期及時正確處理非常重要。結(jié)合前述兒童SP疾病發(fā)病特征、以及其他研究結(jié)果[12‐15]，均提示在嬰幼兒、有基礎(chǔ)疾病的兒童中積極推行SP疫苗接種，做好院感防控，對減少SP疾病、降低SP疾病病死率具有比較重要的意義。

隨著抗生素的廣泛使用，全球SP耐藥率逐年上升，分離株常對β‐內(nèi)酰胺類和大環(huán)內(nèi)酯類耐藥[16‐17]。本研究發(fā)現(xiàn)雖然IPD患兒源于醫(yī)院感染和合并基礎(chǔ)疾病的比率均高于NIPD患兒，而且研究認為導(dǎo)致IPD的大部分SP是耐藥血清型[18]，但兩組分離的SP菌株多重耐藥率均非常高，均在85%以上，且差異無統(tǒng)計學(xué)意義，令人擔(dān)憂。

本研究中，侵襲性SP菌株對青霉素/青霉素G敏感率為68.6%，低于非侵襲性SP菌株（94.2%）；全部SP菌株對萬古霉素敏感。因此對于IPD患兒，若初始治療經(jīng)驗性選擇青霉素類抗生素，失敗風(fēng)險大、后果嚴重，故不建議；而對NIPD患兒，特別是無耐藥菌感染高危因素的患兒，可以考慮首選青霉素進行經(jīng)驗性初始治療。特別應(yīng)該注意的是，不論侵襲性還是非侵襲性SP菌株，對頭孢硫脒敏感率較高；對紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺耐藥率高，與國內(nèi)外其他研究結(jié)果一致[19‐20]。因此在經(jīng)驗性治療耐藥或重癥SP感染時，可根據(jù)病情選擇頭孢硫脒或者萬古霉素，再根據(jù)藥敏結(jié)果與治療效果調(diào)整抗生素；經(jīng)驗性治療SP感染時，不建議選擇大環(huán)內(nèi)酯類、林可酰胺類、磺胺類抗生素。

本研究發(fā)現(xiàn)侵襲性SP檢出率從2016年呈上升趨勢，是否與血液腫瘤病人數(shù)量與治療強度增加、感染病人住院構(gòu)成改變有關(guān)？值得進一步研究。國內(nèi)外多項研究顯示接種SP疫苗后可降低發(fā)病率，同時也能控制耐藥狀況[21‐23]。但我國2016年才引入13價肺炎球菌多糖結(jié)合疫苗，由于費用較高尚未納入國家計劃疫苗接種之內(nèi)，隨著疫苗接種的不斷推廣、抗生素的合理使用與院感防控的不斷深入，兒童SP感染的變化值得持續(xù)關(guān)注。

綜上，本組SP感染病例主要分布于5歲以內(nèi)，特別是2歲以內(nèi)的兒童，但IPD患兒年齡分布更廣、年齡偏大；IPD患兒合并有基礎(chǔ)疾病的比例更高，但IPD最多見的基礎(chǔ)疾病是血液腫瘤性疾病，而NIPD最多見的是先天性心臟病。NIPD的并發(fā)癥發(fā)生率、PICU入住率及病死率均低于IPD患兒，但也不容小覷。NIPD菌株對青霉素類抗生素敏感性較高，可作為經(jīng)驗性治療無耐藥菌感染高危因素患兒的首選，但不應(yīng)作為IPD患兒的經(jīng)驗性抗生素選擇；頭孢硫脒等可以作為SP感染經(jīng)驗性治療的選擇；尚未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素耐藥的菌株。SP普遍對紅霉素、克林霉素、復(fù)方磺胺耐藥率高，不宜作為SP感染的經(jīng)驗用藥。