達那唑聯合曲普瑞林治療女童特發性性早熟*

趙金玲 徐華 朱煒杰 崔盈 沈菡萏

(江南大學附屬醫院兒科，江蘇 無錫 214000)

性早熟即青春期發育提前，由于每個兒童的青春期發育時間存在差異，無法完全確定青春期正常發育和早熟的絕對界限，但臨床認為[1-2]，若女孩在8歲前出現乳腺增大、陰毛生長、腋毛生長等任何一項或多項第二性征，可認定為性早熟。女性特發性性早熟是由于丘腦-垂體-性腺軸功能提前啟動，從而導致兒童心理或社會行為異常[3]。臨床研究表明[4-6]，女性第二性征提前發育，會導致患兒身高發育落后，使骨骺提前閉合，骨齡增加，不利于正常身心發育，可導致患兒出現不良心理行為問題，身高發育低于同齡人。曲普瑞林是臨床上治療女性特發性性早熟的主要藥物，可抑制體內GnRH分泌，促使性征消退，延遲性腺發育[7]。達那唑為人工合成的一種甾體雜環化合物，可實現身高和性征同步發育，改善成年身高[8]。本研究旨在探討達那唑聯合曲普瑞林對女童特發性性早熟的治療效果。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2017年2月～2018年2月的50例我院門診女性患兒作為研究對象，按照隨機數表法分為觀察組(n=27)和對照組(n=23)。納入標準：①符合ICCP診斷標準[9]。②患兒家屬知情并簽署知情同意書。③配合研究者。排除標準：①對本次治療藥物不耐受者。②患有繼發性中樞性性早熟。③患有其他急慢性疾病。④患有心肝腎嚴重疾病。⑤患有影響生殖發育的疾病。⑥患有精神障礙。

1.2 方法 兩組均給予常規治療，指導患兒運動進行鍛煉，口服鈣劑。對照組在此基礎上，采用曲普瑞林(生產廠家：益普生法國生物技術公司)治療，初次劑量為80～100 μg/kg，每周一次，治療4周后，減至劑量為每次0.06～0.1 mg/kg。觀察組在對照組的基礎上，采用達那唑(生產廠家：江蘇聯環藥業股份有限公司)治療，每次8 mg/kg，于睡前服用。兩組治療療程均為1年。

1.3 指標檢測 分別于兩組治療前后采集靜脈血，離心分離血清后等待檢測，采用ACCESS全自動微粒子免疫化學發光分析儀(DxI800)及配套試劑(BECKMAN公司，美國)檢測血清激素指標[黃體生成素(LH)、卵泡刺激素(FSH)及雌二醇(E2)]水平；采用B超測定患兒的子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑；POCS診斷標準：稀發排卵或無排卵；胰島素抵抗指數(HOMA)=(FINS×FBG)/22.5。

1.4 觀察指標 觀察兩組身體發育指標(身高、體重、預測身高、骨齡)、血清激素指標(FSH、LH、E2)水平、子宮情況(子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑)、多囊卵巢綜合征(PCOS)發生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數變化。

1.5 統計學分析 使用SPSS 18.0統計軟件進行統計，數據均符合正態分布，計數資料以率(%)表示，組間比較行2檢驗，計量資料以均數±標準差表示，采用t檢驗，組內比較使用配對樣本t檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組一般資料比較 觀察組年齡6～7歲，平均(6.23±0.29)歲；對照組年齡6～7歲，平均(6.39±0.31)歲。兩組身高、體重、預測身高、骨齡比較，差異均無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 兩組身體發育指標變化比較 治療后，兩組身高、體重、預測身高、骨齡均較治療前顯著升高(P<0.05)，且觀察組均高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組身體發育指標變化對比

2.3 兩組血清激素水平指標比較 治療前，兩組血清FSH、LH、E2水平比較差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組血清FSH、LH、E2水平與治療前比較均顯著降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表2。

2.4 兩組子宮情況對比 治療前，兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；治療后，兩組子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑與治療前比較均顯著降低(P<0.05)，且觀察組均低于對照組(P<0.05)。見表3。

2.5 兩組并發癥PCOS發生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數比較 兩組PCOS發生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數比較，差異均無統計學意義(P>0.05)，見表4。

表2 兩組血清激素水平對比

表3 兩組子宮情況對比

表4 兩組PCOS發生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數比較[n(×10-2)]

3 討論

女性特發性性早熟是指女孩在8歲前發生內外生殖器迅速發育的內分泌疾病[10]。青春期是女性重要的特殊時期，體內促性腺激素會增加釋放，促進上下肢骨骼、肌肉等加速生長。此外，過早性早熟會給女孩造成心理壓力，導致女孩心理異常，影響患兒身心發育[11-12]。臨床研究顯示[13-14]，下丘腦-垂體-性腺軸形成機制：性腺激素和垂體激素會調節體內激素，在多種激素的作用下，下丘腦可影響體內GnRH分泌，若濃度發生變化，則會對下丘腦產生調節作用。

臨床認為[15]，緩解患兒第二性征發育是治療的核心目標，防止早熟對患兒造成的心理影響。促性腺激素釋放類藥物早于上世紀80年代在臨床上廣泛應用，該類藥物可抑制第二性征出現和發育，可通過抑制丘腦-垂體-性腺軸活性，從而抑制患兒性激素過度分泌，降低生長速率和骨骺端閉合時間，從而降低骨密度，緩解骨齡進展[16]。醋酸曲普瑞林是臨床上最具有代表性的促性腺激素釋放類藥物[17]。在汪培歡[18]等作者的研究中發現，醋酸曲普瑞林在治療女性特發性性早熟具有確切的效果。本研究顯示，采用醋酸曲普瑞林治療的患者身體發育指標(身高、體重、預測身高、骨齡)，血清激素指標(FSH、LH、E2)水平，子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均較治療前顯著改善。說明了醋酸曲普瑞林在治療女性特發性性早熟疾病上具有一定的效果。但有研究證實[19]，醋酸曲普瑞林無法增加患兒的最終身高，具有一定的局限性。

達那唑為促性腺激素抑制劑，是一種雄激素抑制藥，可直接作用于卵巢，無雌激素和孕激素作用，具有抗促性腺激素作用和輕度雄激素作用，作用機制為抑制垂體-卵巢軸生理功能，可抑制雌激素和孕激素生成，促進子宮內膜萎縮，從而使患兒不排卵及閉經[20-24]。目前，達那唑在臨床實踐中已得到廣泛的認可和應用[25-28]。本研究顯示，采用達那唑聯合醋酸曲普瑞林治療的患兒身體發育指標(身高、體重、預測身高、骨齡)，血清激素指標(FSH、LH、E2)水平，子宮容積、卵巢容積、卵泡直徑均顯著優于采用單獨醋酸曲普瑞林治療的患兒。說明了兩者聯合治療可有效提高治療療效。本研究顯示，兩組PCOS發生率、睪丸酮血癥、胰島素抵抗指數比較差異均無統計學意義(P>0.05)。說明達那唑不會增加并發癥發生，安全可靠。但因本研究觀察研究例數較少，未長期隨訪，結果代表性有限，因此還需進一步擴大樣本量進行深入研究。

4 結果

達那唑聯合曲普瑞林治療女童特發性性早熟可延緩性腺成熟，改善血清激素水平，抑制患兒第二性征提前和生長發育，具有一定的安全性，取得較滿意的治療效果，可在臨床推廣應用。