非編碼RNA在高血壓及高血壓腎損傷中的研究進展

黎永祥　　騰政杰　　李夢瑤　　寇雨順　　何亞麗　　申進增　　伊琳

[摘要] 高血壓腎損傷是臨床常見病，也是高血壓的嚴重并發癥，隨著高血壓患者的增加及日趨年輕化，由此導致的腎臟損傷也在與日俱增，高血壓腎損傷在全世界范圍內發病率呈上升趨勢，嚴重威脅著人類的健康和生存質量。原發性高血壓長期控制不佳，特別是由于惡性高血壓的控制失調，引起腎臟血流動力學改變，進而導致腎小球硬化、腎小管萎縮、腎間質纖維化，并逐漸出現腎功能不全的臨床表現，即為高血壓腎損傷。研究發現，非編碼RNA在高血壓及高血壓腎損傷中存在特異性表達并發揮重要作用，為高血壓腎損害的機制研究及靶向治療提供新思路，本文就高血壓腎損傷中的非編碼RNA的特異性表達、作用機制、作用靶點的研究進展作出如下綜述。

[關鍵詞] 非編碼RNA;高血壓;高血壓腎損傷;研究進展

[中圖分類號] R544.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）10-0187-06

Research progress of non-coding RNA in hypertension and hypertensive renal injury

LI Yongxiang1? ?TENG Zhengjie2? ?LI Mengyao1? ?KOU Yushun1? ?HE Yali1? ?SHEN Jinzeng1? ?YI Lin1

1.School of Integrated Chinese and Western Medicine， Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou? ?730000， China; 2.Department of Cardiovascular Medicine， Affiliated Hospital of Gansu University of Chinese Medicine， Lanzhou? ?730000， China

[Abstract] Hypertensive kidney injury is a common clinical disease and a serious complication of hypertension. With the increase in the number of hypertensive patients and the decrease in the age of onset， the kidney injury caused by this is also increasing daily. The incidence of hypertensive kidney injury is increasing worldwide， which seriously threatens human health and quality of life. The long-term poor control of essential hypertension， especially the control disorder due to the malignant hypertension， causes renal hemodynamic changes， which in turn leads to clinical manifestations such as glomerular sclerosis， renal tubular atrophy， renal interstitial fibrosis， and gradual occurrence of renal insufficiency， namely hypertensive kidney injury. Studies have found that non-coding RNA has a specific expression and plays an important role in hypertension and hypertensive kidney injury， which provides new ideas for the mechanism research and targeted therapy of hypertensive renal damage. This article summarizes the research progress of specific expression of non-coding RNA， mechanism of action， and targets of action in hypertensive kidney injury.

[Key words] Non-coding RNA; Hypertension; Hypertensive kidney injury; Research progress

高血壓作為一種“心血管綜合征”，是最常見的心血管疾病之一，危害不僅表現為血壓升高，更重要的是在高動力狀態下對心、腦、腎、血管等靶器官的損害，高血壓已經是導致終末期腎病（End stage renal disease，ESRD）的主要原因之一，也是導致人類死亡的常見疾病，嚴重威脅著人類的健康和生存質量。血壓異常波動與心腦血管事件發生密切相關，并且可以導致心、腦、腎等多種靶器官的損害[1]，隨著我國社會經濟的快速發展以及居民生活方式的改變，我國高血壓的患病率在快速增長，雖然我國高血壓患者的知曉率、治療率、控制率較于以前有所改善，但是和其他發達國家相比仍然處于較低的水平。雖然由于飲食結構改變導致北方高南方低的差異正在轉變，但這種現象仍然存在。大中型城市高血壓患病率較高，但農村地區出現高血壓患病率增長速度較快的特點。由此所導致的高血壓靶器官損傷患者也在日益增加，給患者家庭和社會帶來了沉重的負擔，其中對于腎臟的損傷中高血壓患者一旦出現蛋白尿，病情發展迅速，腎臟損傷后進一步升高血壓，血壓升高又進一步加重腎臟的損傷，高血壓和腎損害關系密切，互為因果，并且互相加重形成惡性循環，患者很快進入ESRD。長期的血壓升高可以引起全身中小動脈硬化，小動脈損傷可能是原發性高血壓靶器官損傷最早的表現[2]，小動脈損傷以腎臟最為明顯，導致腎小球硬化，腎小管萎縮，腎間質纖維化。雖然高血壓腎損傷的發病機制尚未完全闡明，但仍有許多環境和遺傳因素，如食鹽、吸煙、鉛暴露、血栓性、低出生體重等，代謝綜合征和遺傳易感性被認為有助于高血壓腎硬化的發展[3]。近年來，隨著對高血壓及高血壓腎損害機制的深入研究，發現非編碼RNA不僅參與細胞增殖、分化、衰老，而且在高血壓及高血壓腎損傷的發病機制、影響因素等過程中存在特異性表達并且發揮了重要的作用。

1 miRNA與高血壓及高血壓腎損傷

1.1 miRNA簡述

近幾年microRNA（miRNA）在高血壓及其靶器官損害中受到越來越多的研究，并且已報道幾種miRNA在高血壓及其靶器官損害中的作用。人類于1993年在秀麗隱桿線蟲首次發現了這種能夠調控細胞表達的miRNA，并且由此開始對于非編碼RNA的研究[4]，miRNAs的獨特和保守的生物合成主要包括3個步驟：轉錄、核內和細胞質內的內核溶解處理，以及并入RNA誘導的沉默復合物（圖1）[5]。目前，在超過200種物種中鑒定出超過25 000種miRNA（http：//www.mirbase.org），miRNA是最近研究較多的內源性非編碼小RNA，多存在于真核生物中[6]。miRNA是小的、高度保守的非編碼RNA，大約由22個核苷酸組成，它們在每個細胞的細胞核中合成，然后經歷不同的成熟過程，被包含在RNA誘導的沉默復合物中，該復合物阻止mRNA翻譯成蛋白質，并且 miRNA可以通過與其靶mRNA的3'非翻譯區（UTR）結合來調節基因表達，從而誘導mRNA翻譯抑制和降解，在生長發育、生理和病理生理過程中起轉錄后作用，在基因表達和作為治療靶標方面有潛在的關鍵調控作用。然而，人們對miRNA在高血壓及其靶器官損傷中的作用了解甚少[7-9]。最近的證據表明miRNA可能調節與癌癥相關的基因表達[10]。

1.2 miRNA與高血壓

高血壓的發生與多種miRNA有關，可能通過導致腎素-血管緊張素-醛固酮系統失衡、血管內皮功能紊亂（包括內皮依賴性血管舒張因子/收縮因子系統紊亂、NO/NO合成酶系統等）、交感神經系統的激活、血管平滑肌細胞在各種因素刺激下增殖、炎性反應、睡眠呼吸暫停（OSAS）等多種途徑來影響血壓。研究發現，miR-106b-5p[11]、miR-181a[12]等miRNA均與腎素誘導的高血壓有關，miR-181b-5p、miR-155、miR-1、miR-301b、miR-96-5p、miR-16、miR-185 等與血管內皮功能紊亂有關[13]，miR-126a-3p與睡眠呼吸暫停（OSAS）導致的高血壓有關系[14]，miR-3135b和miR-107可能是重度高血壓的潛在生物標志物[15]。高血壓的發生與多種miRNA有關系，對此機制的研究可以為高血壓診斷、治療及其靶器官損傷提供思路。

1.3 miRNA與高血壓腎損傷

雖然miRNA與高血壓腎損傷的機制尚不明確，但隨著近年來對miRNA的廣泛研究，發現不同miRNA可以通過不同生物途徑參與高血壓對腎臟的損害，腎內腎素-血管緊張素系統（RAS）在血壓調節和腎臟疾病發生發展中具有多種病理生理功能，血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）是RAS的主要生物活性產物，它誘導炎癥、腎細胞生長、有絲分裂、凋亡、遷移和分化[16]。Li等[17]研究發現miR-31的缺失導致體外誘導調節性T細胞（Treg細胞;在高血壓和靶器官損傷中起重要作用）分化增強，miR-31在AngⅡ誘導的高血壓小鼠的主動脈和腎臟中表達增加，證明miR-31可以作為一種新興的高血壓相關免疫抑制的關鍵轉錄后調節因子。雖然在高血壓腎損傷中多種機制扮演了重要角色，但炎癥在這一病理過程中是不可或缺的一部分。Gregory等[18]實驗表明miR-129的下調在AngⅡ誘導的腎臟炎癥和功能轉歸中起著顯著的作用，GYY4137通過逆轉miR-129的表達改善腎功能。Wang等[19]研究結果表明，miR-200、miR-141、miR-429、miR-205、miR-192在高血壓性腎病腎組織中的表達均增高，且上調程度與病情嚴重程度相關，提示這些miRNA可能在高血壓腎病的發病機制中起重要作用。相關文獻[20]在對高血壓腎損害的大鼠的研究中發現，miR-192-5p是腎臟中含量最豐富的microRNA之一，其作用靶基因為ATP1B1（Na+/K+-A-TPase的β1亞單位），Na+/K+-A-TPase驅動腎小管再吸收。腎臟中的miR-192-5p可以通過調控其靶基因ATP1B1防止高血壓的發生。總之，近年來越來越多的研究表明miRNA在高血壓腎損傷中發揮重要作用。

2 lncRNA與高血壓及高血壓腎損傷

2.1 lncRNA簡述

長鏈非編碼RNA（lncRNA）指長度大于200個核苷酸的RNA分子。lncRNA缺乏編碼蛋白質的能力，但在疾病的發生發展中起著關鍵作用[21]。lncRNA通過與DNA、RNA、蛋白質分子及其組合的相互作用發揮重要作用[22]。lncRNA起初被認為是基因組轉錄的“噪音”，是RNA聚合酶‖轉錄的副產物，不具有生物學功能，但在人類轉錄組中，68%以上的基因被轉錄到lncRNAs中[23-24]。lncRNA通常較長，具有mRNA樣結構，經過剪接，通常在5端有一個7mC的帽子，3端可以帶polyA也可以不帶polyA的尾巴。分化過程中有動態的表達與不同的剪接方式，具有組織特異性和時空特異性（圖2）[5]。不同組織之間的lncRNA表達量不同，同一組織或者器官在不同生長階段表達量也會不同。根據lncRNA在基因組上相對于蛋白編碼基因的位置，lncRNA可以分為五大類：正義鏈（sense）、反義鏈（antisense）、雙向（bidirectional）、內含子間（intronic）、基因間（intergenic）[25]。盡管迄今為止只有少數功能性lncRNA被很好地描述，但它們已經被證明控制了多水平調節的基因表達途徑的各個層面[26]。與廣泛研究的miRNA不同，對lncRNA的功能作用知之甚少。然而，近幾年的研究表明，lncRNA干擾組織內穩態，并在病理過程中發揮作用，包括在腎臟和心臟中[27]。

2.2 lncRNA與高血壓

多項研究表明lncRNA與多種導致高血壓形成的原因有關。血管損傷是導致高血壓發生的重要原因，而敲除lncRNA AK094457可以減輕由AngⅡ誘導的血管平滑肌細胞（VSMCs）損傷所導致的高血壓[28]，lncRNA NONRATT011842在高血壓VSMCs存在差異表達，并且證實了NONRA TT011842可能與多聚腺苷酸結合蛋白（PABPs）相互作用調節VSMCs的功能[29]，lncRNA AK094457被認為是血壓和內皮功能的關鍵調節因子，下調AK094457可顯著降低大鼠動脈壓，增加內皮細胞PPARγ的活化，抑制血清中血管緊張素Ⅱ和一氧化氮的含量。所以它可以通過抑制PPARγ而增加血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓和內皮功能障礙[30]。因此，某些lncRNAs的干預或利用可能成為診斷和預防高血壓的一種新的生物標志物。

2.3 lncRNA與高血壓腎損傷

高血壓可以導致多種疾病的發生，包括對血管內皮細胞的損傷，這也是高血壓導致腎臟損傷的主要原因[30-33]。Xu等[30]通過敲除大鼠lncRNA AK094457后發現可以減輕血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）引起的血管內皮細胞活力下降。還可緩解eNOS和p-eNOS的下調以及NO釋放的減少。可以說明lncRNA AK094457可促進AngⅡ誘導的血管內皮細胞損傷，相反，敲除lncRNA AK094457可以減輕這種損傷。Zhuo等[31]研究發現lncRNA AK094457是SHR中表達最高的lncRNA，說明lncRNA AK094457是血壓和內皮功能的關鍵調節因子，它可以通過抑制PPARγ而增加血管緊張素Ⅱ誘導的高血壓和內皮功能障礙。Fang等[33]研究發現lncRNA MRAK048635_P1的降低可能是影響原發性高血壓患者血管平滑肌細胞（VMSCs）功能和表型轉換而導致血管重塑的重要因素。相關文獻[34]研究發現miR-145-5p能抑制SHR-VMSCs增殖，FGF10（含有miR-145-5p的結合位點）促進SHR-VMSCs遷移。lncRNA TUG1和FGF10促進自發性高血壓大鼠血管平滑肌細胞β-catenin、Tcf和Lef的表達，而miR145-5p則抑制其表達，生物信息學分析表明，lncRNA TUG1序列含有miR-145-5P結合位點。因此，lncRNA TUG1/miR145-5p/FGF10通過激活Wnt/β-catenin途徑促進高血壓狀態下血管平滑肌細胞的增殖和遷移。Yao等[34]研究也發現lncRNA-XR007793能調節VSMC的增殖和遷移，并參與高血壓時的血管重構。原發性高血壓血管內皮細胞發生重塑后導致腎臟微血管病變的發生，繼而發生腎臟損傷。上訴實驗表明多種lncRNA在原發性高血壓血管重塑后的腎臟損傷都有關系，具體的作用通路需要進一步研究。

3 環狀RNA與高血壓及高血壓腎損傷

3.1 環狀RNA簡述

環狀RNA（circRNA）不同于傳統的線性RNA，circRNA作為非編碼RNA的一種，其由前體mRNA產生借助于內部連續的共價封閉循環環化成為環形結構，由于缺乏典型的末端5′端帽和3′聚腺苷酸末端，它們非常穩定，對RNase R和其他外切酶具有抗性，因此，它們的半衰期比線性RNA對應物長（圖3）[35-40]。circRNAs包括：（1）主要存在于細胞質中的外顯子環狀RNA（ecircRNAs）;（2）內含子環狀RNA（ciRNAs），主要位于細胞核內;（3）外顯子內含子環狀核糖核酸（EIciRNAs），ecircRNA是最豐富的circRNA類型，占已知circRNA的80%以上[41]。環狀RNA可間接調控編碼RNA的翻譯過程，其通常是直接調節miRNA的表達，通過吸附與其相關的miRNA以競爭性結合的方式發揮其生物學功能，因此也被稱為“分子海綿”作用[38]。根據其序列，circRNAs參與不同的生物學功能，包括microRNA海綿活性、選擇性剪接或轉錄的調節、與RNA結合蛋白的相互作用和滾動翻譯，是假基因的衍生物[39]。

3.2 環狀RNA與高血壓腎損傷

circRNA是近幾年的研究熱點，但在心血管疾病中報道文獻較少，機制尚不明確，Lu等[40]在正常小鼠腎臟和高血壓腎損害小鼠的腎臟通過RNA測序鑒定至少4900個候選circRNA，并且有124個在正常腎臟和受損腎臟中有差異表達，此外，還鑒定了一種豐富的circRNA，命名為circNr1h4，它來源于Nr1h4基因，在受損的腎臟中顯著下調，并且miR-155-5p和脂肪酸還原酶1（Far1）在正常和損傷腎臟中有差異表達，并與circNr1h4相關，沉默circNr1h4或過表達miR-155-5p可顯著降低FAR1水平，增加活性氧自由基表明環狀RNA在高血壓腎損害過程中起重要作用。circNr1h4作為miR-155-5p的競爭內源RNA，對其靶基因Far1的調控。Wu等[41]用circRNA芯片篩選血漿中circRNA的表達譜，用qRT-PCR方法進行驗證，發現hsa-circ-0005870可能是一種新的高血壓診斷的生物標志物，而hsa-circ-0005870-miRNA-mRNA網絡可能是高血壓的潛在機制。環狀RNA在高血壓及高血壓腎損傷中表達量存在差異，其分子機制需要更進一步來發掘。

4 總結及展望

高血壓腎損傷是臨床上的常見病，由高血壓導致的終末期腎病是終末期腎病的主要原因之一，在高血壓腎損害患者出現蛋白尿之后病情迅速發展，最終導致終末期腎病的發生，但是早期高血壓腎損傷存在可逆性，早期診斷、早期治療可以延緩病情發展。多種長鏈非編碼在早期高血壓腎損傷患者腎臟、血液、尿液中存在異常表達，可以作為高血壓腎損害早期診斷的生物標志物，做到早期診斷，減少終末期腎病的發生。高血壓是發生高血壓腎損傷的始動因素，所以在高血壓腎損傷的治療中控制血壓是基礎與前提，但由于原發性高血壓發病機制復雜，很多機制目前尚不明確，隨著分子生物學的發展、基因測序水平的提高、高血壓及其靶器官損害機制的進一步研究，證明多種生物分子均與原發性高血壓及其靶器官損害有關。非編碼RNA在高血壓腎損傷中的研究仍處于起步階段，雖然部分非編碼RNA對高血壓及其靶器官損害的調控已經得到了證實，但是仍然有很多生物分子調控機制不明確，需要我們進一步去探索。

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（收稿日期：2020-10-14）