基于列線圖構建非瓣膜性房顫患者的左心耳血栓狀態預測模型

薛倩，卓小楨，楊春，韓秀

西安交通大學第一附屬醫院心內科超聲室，陜西西安710061

左心耳血栓（LAAT）為非瓣膜性心房顫動（NVAF）患者發生缺血性腦卒中的主要原因［1］。研究證實，約90%的NVAF血栓來自左心耳［2］。通過封堵左心耳以可有效降預防腦血管意外事件的發生［3］。此外，LAAT也是心臟電復律及射頻消融等手術的重要禁忌證［4］，提高對NVAF患者LAAT狀態的預判能力具有重要意義。隨著研究的深入，越來越多與LAAT形成相關的危險因素被發現［5］。然而，這些因素之間相互獨立，且各自又無法直接用于評估NVAF患者LAAT狀態，故在臨床實踐應用中存在局限性。列線圖，又稱諾莫圖，是一種可視化、度量化、個體化的綜合性評估方法［5］。針對NVAF患者LAAT形成相關危險因素研究目前仍處在初期階段，而對此進行臨床風險模型構建研究迄今尚未見報道。本研究根據國內外研究進展，結合本單位條件廣泛收集了可能與NVAF患者LAAT形成有關的潛在危險因素，然后基于列線圖構建NVAF患者LAAT狀態預測模型，以期為臨床判斷不同NVAF患者LAAT存在風險大小提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年3月1日～2020年11月30日所有在西安交通大學第一附屬醫院心內科住院診療患者。根據ICD-10/11疾病編碼工具確定與房顫相關編碼，然后通過電子病歷管理系統檢索并提取病案首頁臨床診斷為房顫相關患者醫療資料（導出時行匿名化處理）以行回顧性分析，最終共入選530例NVAF患者。納入標準：NVAF診斷；明確記錄LAAT狀態；年齡>18歲；資料可分析（完整性>90%）。排除標準：器質性心臟??；急、慢性心功能不全；急、慢性感染；肝腎功能異常；血液系統疾?。幻庖卟』蚪Y締組織??；惡性腫瘤；存在活動性出血；近1月內有輸血史。本研究經西安交通大學第一附屬醫院倫理委員會審查和批準（研[2018]-G-021）。

1.2 診斷標準

NVAF：參考《心房顫動：目前的認識和治療的建議（2018）》［6］；LAAT：參考《左心耳干預預防心房顫動患者血栓栓塞事件：目前的認識和建議（2019）》［2］。

1.3 超聲檢查

1.3.1 經胸常規超聲心臟心動圖檢查 由有經驗的超聲科醫師采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲儀完成經胸心臟超聲檢查，是確定NVAF的重要手段（圖1A），診斷經高年資超聲醫師審核。心臟超聲心動圖檢查左心室內徑≤50 mm，左心室射血分數≥50%。

1.3.2 經食管超聲心動圖（TEE）檢查 患者在局部麻醉下，由有經驗的超聲科醫師采用飛利浦IE33彩色多普勒超聲儀完成經食管超聲心動圖檢查，診斷經高年資超聲醫師審核。在TEE中，LAAT可分為以下3種類型，且可以在多個影像平面觀察到：陳舊血栓（圖1B）：左心耳內探及存在局限范圍、密度均一的較強回聲影，其形態在心動周期中較固定；新鮮血栓（圖1C）：左心耳內呈現凝膠樣或泥沙樣的較強回聲影，在心動周期中無明顯固定形態但又不相互離散；前哨血栓（圖1D）：左心耳內出現自發超聲顯影（SEC），即左心耳內血流出現湍流樣或旋渦狀運動的煙霧樣影，與注射造影劑后的影像表現類似，回聲強度較弱，在心動周期中無明顯固定形態且可相互離散。

圖1 非瓣膜性心房顫動患者左心耳血栓形成在超聲心動圖中的影像學表現Fig.1 Echocardiography feature of left atrial appendage thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation

1.4 數據收集

本研究臨床結局為LAAT 狀態。根據國內外LAAT相關研究進展，結合本單位病例特點廣泛收集了可能與NVAF患者LAAT形成有關的危險因素如下（均在我院完成，存在多次記錄時取第1次）：

1.4.1 一般信息 患者ID、性別、年齡、身高、體質量。

1.4.2 病史信息 房顫病程、房顫發作類型、吸煙史，卒中史、血栓史（非LAAT）、外周血管病史、高血壓病狀態、糖尿病狀態、藥物應用史（抗血小板聚集類藥物、常規抗凝類藥物、新型口服抗凝藥、他汀類藥物）以及入院基本生命體征（基礎心率、收縮壓、舒張壓）。

1.4.3 檢驗信息（1）血常規：血紅蛋白、平均紅細胞體積（MCV）、平均紅細胞血紅蛋白濃度（MCHC）、紅細胞分布寬度變異系數（RDW-CV）、紅細胞分布寬度標準差（RDW-SD）、血小板分布寬度（PDW）、平均血小板體積（MPV）；（2）血液生化：糖化血紅蛋白（HbA1c）、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白膽固醇（LDLC）、尿酸（UA）、血肌酐（Scr）、尿素氮（BUN）、胱抑素C（Cys-C）、腦鈉肽（BNP）；（3）凝血狀態：D-二聚體（Ddimer）、國際標準化比值（INR）。

1.4.4 檢查信息 超聲心動圖檢查參數，包含了左心室舒張末期內徑（LVEDD）、左心室收縮末期內徑（LVESD）、左心房內徑（LAD）以及左心室射血分數（LVEF）等。

1.4.5 其他信息 CHADS2 評分（總分范圍0～6 分），CHA2DS2-VASc評分（總分范圍0～9分）。

1.5 數據處理與統計學分析

根據臨床實際將觀察指標進行量化處理。將有序或無序分類變量以n（%）表示。數據處理、統計學分析和繪圖均在R軟件（v3.6.3）中完成，所用主要程序包如下：glmnet、rms、rmda、foreign、caret。應用多因素Logistic回歸分析確定與LAAT狀態相關獨立危險因素以構建列線圖。分別應用一致性指數（C-index）以評價模型預測能力和校準曲線以評價模型的準確性；通過Bootstrap法重復取樣1000次自檢完成整群隨機抽樣以行內部驗證（C-index）。以P<0.05差異有統計學意義。

2 結果

2.1 篩選可能與LAAT形成有關的危險因素

依據LAAT狀態有無，將入選的530例NAVF患者分為無LAAT組（n=428）和有LAAT組（n=102）。兩組均納入了與LAAT形成可能有關的危險因素共41個，涵蓋了一般、病史、檢驗、檢查和其他等5個維度信息。經單因素分析發現：年齡、基礎心率、血栓病史（非LAAT）、房顫病程、房顫發作類型、Cys-C、BNP、INR、LVESD、LAD等均可能與NVAF患者LAAT的形成有關（P<0.05），而余下的其他因素則與NVAF患者LAAT狀態的存在與否無關（P>0.05，表1）。

2.2 確定與LAAT形成有關的獨立危險因素

將上一步單因素分析所獲得的可能與LAAT形成有關的危險因素（P<0.05）進行多因素二元Logistic回歸分析，結果顯示非左心耳血栓病史、房顫病程、房顫發作類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素與LAAT狀態的存在與否有關（P均<0.05，表2）。

2.3 構建LAAT狀態的個體化預測模型

基于上述多因素二元Logistic回歸分析確定的獨立危險因素繪制列線圖（圖2）。該列線圖具有可視化、度量化、個體化的特點，包含了所納入的獨立危險因子（血栓病史、房顫病程、房顫類型、BNP、Cys-C、LAD）以及對應的分值和最后總分。

2.4 列線圖預測模型準確性評價及內部驗證

對列線圖預測模型的準確性進行評價，結果顯示C-index 為0.74（95%CI：0.69～0.79），即有較好的準確性。此外，在校正曲線中（圖3），實線表示列線圖的性能，與擬合的對角線虛線基本接近。最后，對LAAT形成風險列線圖進行內部數據集驗證（通過Bootstrap法重復取樣1000次自檢完成）模擬實際應用效果，計算獲得內部驗證集的C-index為0.72（95%CI：0.67～0.77）。

3 討論

血栓栓塞風險評估是房顫診療重點之一［7］。除此之外，能否安全開展介入治療與左心耳封堵適應證的把握密切相關［8］。然而，臨床上尚缺乏可預測NVAF患者LAAT狀態的有效手段［9］。有研究應用經食管實時三維超聲心動圖（RT-3D TEE）研究房顫患者左心耳功能與血栓形成之間的關系，結果表明可以RT-3D TEE預測房顫患者LAAT形成風險［10］。但RT-3D TEE的應用尚未廣泛普及，且需實時觀察。也有研究［11］稱雙源CT心臟雙期能夠在正確診斷出LAAT時保證質量，但該法無法預測LAAT形成，不僅帶來了輻射傷害也增加了患者費用。目前僅少量研究對NVAF患者LAAT形成相關危險因素進行了初步探討，但未進一步將研究成果與臨床實際應用相結合。本研究根據國內外LAAT相關研究進展，結合本單位病例特點盡可能收集了與NVAF患者LAAT形成有關的潛在危險因素，然后對各個指標進行分類和量化處理。據此，我們將這些因素作為列線圖變量以構建預測模型。它是建立在多因素回歸分析基礎上，根據回歸分析中各個影響因素對結局變量的影響程度高低進行賦分并以可視化量圖展示。在臨床具體應用列線圖時，可將個體各個影響因素實際評分相加得到總評分，然后通過總評分與結局事件發生概率之間的函數轉換關系以實現預測該個體某類事件臨床結局的發生概率。

左心耳為入口狹窄而中間較寬的盲端結構，內有豐富的梳狀肌及肌小梁，表面凹凸不平欠光滑，易使經此處的血流減慢并產生渦流，這可能是造成NVAF患者易發生LAAT的基礎解剖條件。對此，楊英等［12］應用CT影像后處理系統對左心房血管造影成像進行三維重建獲取每例患者的左心耳形態，并將左心耳形態分為單純型和復雜型兩類以探討左心耳結構復雜性與NVAF患者LAAT形成的關系，結果表明除心房顫動病程、非陣發性心房顫動與CHA2DS2-VASc評分外，復雜型左心耳亦為NVAF 患者LAAT 形成的重要獨立危險因素（OR=4.129，95%CI:1.413～12.069）。對于超聲心動圖而言，可運用其各項新技術的優勢來評價左心耳形態、結構及血流動力學變化，可以實時評估血栓栓塞狀態［13］。有研究應用超聲心動圖評價房顫患者LAAT形成的相關因素及其預測價值，結果表明房顫患者左心耳血栓形成與左房結構及左心耳功能改變相關，且有一定預測價值［14］。此外，已有較多研究表明NVAF患者LAAT形成還與多種臨床危險因素相關，包括年齡、房顫發作類型、房顫病程長短、紅細胞分布寬度、LAD、BNP、BMI等［2,15］。

在結合國內外相關研究基礎上，本研究經多因素二元Logistic回歸分析發現非左心耳血栓病史、房顫病程、房顫持續類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素與LAAT狀態的存在與否有關（P<0.05）。除本研究初次報告的血栓病史和Cys-C這兩個因素外，其余因素均與既有報道一致，提示這些因素確與LAAT的發生關系密切，可作為預測LAAT形成的獨立危險因子。前已述及，絕大多數NVAF患者心房內的血栓來源于LAAT，二者互為因果關系。左心耳內血栓脫落栓塞是NVAF患者的嚴重并發癥，具有較高的致死率和致殘率。因此，對NVAF 患者血栓病史的咨詢非常重要。本研究發現LAAT 形成的NVAF 患者外周血栓病史明顯高于無LAAT形成NVAF患者（OR=1.91，95%CI：1.118～3.265，P=0.018）。該結果側面反映了NVAF患者LAAT形成的臨床意義。因此，對有血栓病史的NVAF患者要重點關注有無LAAT形成。

表1 與LAAT狀態相關危險因素分析Tab.1 Analysis of risk factors related to the LAAT status[n(%)]

表2 LAAT形成相關獨立危險因素Tab.2 Independent risk factors related to the LAAT status

圖2 預測非瓣膜性房顫患者左心耳血栓狀態列線圖Fig.2 Nomogram for predicting the risk of left atrial appendage thrombus in patients with non-valvular atrial fibrillation.

圖3 校準曲線評價列線圖預測模型的準確性Fig.3 Calibration curve to evaluate the accuracy of prediction model in nomogram.

本研究發現房顫發作病程1年后發生LAAT風險增加（OR=1.718，95%CI：1.030～2.866，P=0.038），這與楊英等［12］研究發現房顫病程是左心耳血栓形成的獨立危險因素（OR=1.021，95%CI：1.006～1.036，P<0.05）基本一致。此外，本研究還首次對房顫病程進行了分層分析，進一步表明NVAF 患者房顫病程超3 年以上者LAAT形成風險將顯著增加（OR=1.021，95%CI：1.006～1.036，P<0.001）。陣發性房顫與持續性房顫都屬于是慢性房顫，臨床上二者在病因與癥狀上并沒有很大的區別。持續性房顫因為長期的快心率使得耐受性增高或者持續性房顫心率反而相對緩慢。但是，持續性房顫并發癥的發生率顯著的增加，包括心力衰竭、血栓形成、腦中風等。有研究應用TEE NVAF患者左心耳功能分級其及與血栓發生率的關系，持續性房顫患者左心耳功能下降者顯著高于陣發性房顫，同時附壁血栓發生率也明顯增高［16］。本研究也顯示相對于陣發性房顫，持續性房顫是獨立危險因素，發生LAAT的風險更高（OR=2.313，95%CI：1.366～3.917，P=0.002）。

血栓前狀態分子水平變化能對心腦血管不良事件發生風險起到一定預測價值［17］。對于NVAF患者，心肌應激標志物如BNP與許多心血管臨床事件相關。既往研究認為NVAF患者SEC及LAAT形成與舒張功能有關，隨著舒張功能的惡化，出現SEC甚至LAAT形成風險增加。而BNP是左心室肌細胞因受到體積或壓力超負荷而分泌的神經激素。同時，BNP已在臨床上作為衡量左心室充盈壓的常用指標。蔡金等［18］分析了NVAF患者BNP水平與LAAT的相關性，結果表明在NVAF患者中BNP與SEC及LAAT形成有關，可作為評價左心耳功能及LAAT形成的潛在生物標志物。國外類似研究［19］也表明BNP有助于老年NVAF病人LAAT和SEC的預測，且預測價值優于CHA2DS2-VASc評分。這些結果與本研究一致。

除BNP外，Sun等［20］研究表明，急性多發性腦梗死并發腦血栓患者血清Cys-C水平高于腦血栓患者，認為Cys-C與血栓形成具有一定的相關性。劉慶春等［21］研究也認為血清Cys-C可作為評估急性多發性腦梗死患者血栓形成的危險因素，臨床應予以監測。本研究初次報告了血清Cys-C水平與NVAF患者LAAT狀態之間的相關性。究其本質，可能是LAAT為NVAF患者發生缺血性腦卒中的主要原因，血清Cys-C水平升高通過參與炎癥反應以及血管損傷的整個過程對抗蛋白酶和血管壁蛋白酶的平衡進行調節，從而在血栓形成中扮演著重要角色。

紅細胞分布寬度（RDW）水平的升高是許多心血管疾病發生發展以及不良預后的獨立危險因素［22］。付源等［3］在探討了RDW與老年NVAF患者LAAT狀態的相關性，結果表明老年NVAF患者中，RDW水平與LAAT狀態獨立相關，RDW水平對于判斷LAAT狀態具有一定參考價值。但在本研究中，無論是RDW-CV 還是RDW-SD均未發現RDW水平與NVAF患者LAAT狀態之間的相關性（P>0.05）。該差異結果除了樣本量因素外，還可能與本研究未對年齡進行分層有關?？偟膩碚f，RDW水平與LAAT狀態是值得進一步探討，但單憑RDW指標水平用于預測LAAT狀態效能無疑會減弱。

LAD是評估左心房是否存在舒縮功能障礙及器質性病變的重要心臟超聲指標，LAD異常也意味著左心房內血流動力學異常。由于心房排空隨著舒張功能受損、左心室充盈壓升高及左心房擴張而減少，會導致心房淤血和血栓形成。郭冠軍等［23］通過評估臨床及心臟超聲指標以評價其對NVAF患者LAAT形成的預測價值，結果發現LAD是LAAT形成的獨立影響因素，聯合LAD預測LAAT形成的曲線下面積（AUC）達0.810（P<0.001，95%CI：0.749～0.870）。這表明LAD是NVAF患者LAAT形成強有力的影響因素，聯合LAD可提高預測左心耳血栓形成的效力。在本研究中，我們發現LAD是NVAF患者LAAT形成的獨立危險因素，LAD異常者發生LAAT的風險明顯更高（OR=2.423，95%CI：1.471～3.991，P=0.001）。

在確定上述獨立危險因素后，本研究基于列線圖構建了NVAF患者LAAT狀態的個體化預測模型。結果顯示，本模型的C-index為0.74（95%CI：0.69-0.79），內部驗證集的C-index為0.72（95%CI：0.67～0.77），表明該模型對NVAF 患者LAAT 形成具有較好的預測準確性。此外，在校正曲線中，實線表示列線圖的性能，與擬合的對角線虛線基本接近，提示模型預測效果也較好。通過檢索國內外數據庫，發現僅少量研究報道了NVAF患者LAAT形成相關危險因素，且研究僅停留在相關性層面上，其成果難以在臨床實踐中得以應用。本研究的優勢在于發現并整合了所有與NVAF患者LAAT形成有關的獨立危險因素，并通過綜合化、可視化、度量化的方式展示，實現了研究成果轉化為臨床實踐應用，彌補了既往研究的不足。

盡管本研究首次構建并驗證了一個準確度較高的NVAF患者LAAT形成風險預測模型，但仍存在一定的局限性：首先，本研究為回顧性分析，對象來自單中心，因此可能存在選擇偏倚；其次，研究資料有限，是結合本單位病例特點最大限度地收集了可能與NVAF 患者LAAT形成有關的潛在危險因素，因此可能存在信息偏倚；最后，本模型的準確性驗證所采用的方法是重復取樣自檢完成整群隨機抽樣以行內部驗證，因此外部有效性可能存在局限性。通過對外部人群開展前瞻性研究，這些局限性或能克服，且模型的預測準確性也將得到進一步核驗。此外，心臟磁共振成像作為一種新的非侵入性檢查已受業界廣泛關注，能動態觀察心房、心耳運動功能及血流動力學情況，且有較高的左心房/左心耳血栓檢出率［24］。因此，若本研究模型能夠結合心臟磁共振成像相關參數或能為完善NVAF患者LAAT形成風險模型提供重要參考。

綜上所述，血栓病史、房顫病程、房顫發作類型、BNP、Cys-C、LAD等6個因素可作為預測NAVF患者LAAT形成的獨立危險因子，而列線圖是一種可視化、度量化、個體化的綜合性評估方法，基于以上綜合條件所建立的列線圖預測模型能夠較準確地預測NVAF患者LAAT狀態。因此，該預測模型可為臨床實踐判斷不同NVAF患者LAAT存在風險大小提供了可操作性工具，具有實際應用價值。