中藥復方聯合熊去氧膽酸治療原發性膽汁性膽管炎患者的臨床研究*

王怡群 張 瑋 葉敏超 李 瑩

上海中醫藥大學附屬龍華醫院 (上海， 200032)

原發性膽汁性膽管炎(PBC) 是肝內中小膽管慢性進行性非化膿性炎癥導致的慢性膽汁淤積性疾病[1]，主要的病理特征為門脈管受累、膽汁淤積及肝纖維化。PBC呈世界性分布，年發病率為0.33～5.8/10萬[2]，其中歐美國家發病率高于其他國家。對于PBC，現代醫學尚無根治方法，熊去氧膽酸(UDCA)是目前治療PBC具有確實療效的首選藥物，亦是經過美國FDA 批準用于治療PBC的一線藥物[3]，但仍有30%～40%的患者對UDCA生化應答不佳[4]。根據其臨床癥狀與病因病機，本病在祖國醫學中屬“黃疸”、“積聚”、“脅痛”、“臌脹”等范疇，其病因主要與先天不足和后天失養有關，與肝脾腎三臟關系密切。既往研究提示，中藥復方聯合UDCA治療PBC，可改善患者肝功能與免疫功能，其臨床療效明顯優于單用UDCA治療[5-7]。本研究旨在探討中藥復方小柴胡湯合芍藥甘草湯聯合UDCA治療PBC的有效性及安全性，為臨床治療以及決策提供思路與理論指導。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2016年1月至2019年6月上海中醫藥大學附屬龍華醫院肝病科門診及住院PBC患者90例，按照隨機數字表法分為治療組、對照組各45例，所有患者及其家屬均已知情同意并簽署知情同意書。治療過程中對照組脫落2例，完成觀察病例共88例。治療組患者45例，其中男10例，女35例，平均年齡(58.69±9.90)歲；對照組患者43例，其中男10例，女33例，平均年齡(60.44±9.70)歲；兩組患者在年齡、性別、治療前肝功能等指標差異均無統計學意義(P>0.05)。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①診斷符合2018年美國肝病研究協會(AASLD)和2017歐洲肝臟病協會(EASL)制訂的PBC診斷標準，以下3項診斷標準中具備2項可診斷PBC：a.AKP升高；b.AMA陽性；c.肝臟組織學提示非化膿性破壞性膽管炎以及小葉間膽管破壞[8,9]。②對于AMA陰性的患者，抗-gp210或抗-sp100陽性也可作為AMA 陰性PBC患者的診斷標準之一[8,9]。

1.2.2 排除標準 ①病毒性肝病、酒精性肝病、藥物性肝病、遺傳代謝性肝病和腫瘤性疾病患者。②合并有心、腦、腎、內分泌疾病、精神異常等嚴重原發病患者。③妊娠期患者。④有感染、腹水、出血、肝性腦病等晚期并發癥患者。

1.3 治療方法 對照組患者給予UDCA(規格：250 mg/粒)，口服，13～15 mg·kg-1·d-1。治療組患者在對照組治療基礎上加服中藥復方煎劑(小柴胡湯合芍藥甘草湯化裁，柴胡6 g，黃芩、姜半夏、黨參各9 g，炒白芍、垂盆草各15 g，甘草、六月雪、生地黃、炒麥芽各12 g)。黃疸明顯者可加金錢草15 g；胃脹者加雞內金15 g；伴舌質暗或伴瘀斑者加莪術15 g；便秘者加萊菔子15 g。1劑/d，以水煎取汁400 ml，分2次早晚溫服，療程為24周。觀察兩組患者臨床癥狀變化，進行風險分層評估與療效判定，觀察兩組患者肝功能、免疫球蛋白及纖維化指標的變化。

1.4 療效判定標準 臨床癥狀包括乏力、黃疸、納差、皮膚瘙癢、肝區不適等。顯效：治療后患者臨床癥狀明顯緩解，肝功能指標恢復正常；有效：治療后患者臨床癥狀有所緩解，肝功能指標明顯好轉，較治療前下降50%以上；無效：治療后臨床癥狀無明顯變化，肝功能指標改善不明顯或較前惡化[10，11]。

1.5 觀察指標

1.5.1 風險分層指標 依據《2017年歐洲肝病學會臨床實踐指南：原發性膽汁性膽管炎的診斷和管理》中對于PBC風險分層靜態參數的評估[9]，其中包括①癥狀：若患者出現明顯的疲勞和瘙癢的癥狀則記為2分，若不明顯則記為1分，若無癥狀則記為0分；②血清學檢查：檢測患者的生化指標，若膽紅素與白蛋白均異常則記為2分，兩者之一異常記為1分，兩者均正常記為0分；③纖維化指標：記錄患者AST/PLT比值指數(APRI)，APRI>1.5表示有肝纖維化則記為2分，APRI在0.5～1.5之間記為1分，<0.5表示無顯著纖維化記為0分；④肝硬度指標：用振動控制瞬時彈性成像(VCTE) 所測量的肝硬度值(LSM)，若LSM>9.6 kPa則記為2分，LSM在7.4～9.6之間則記為1分，LSM<7.4則記為0分；風險分層評估：患者得分5～8分為高風險，2～4分為中風險，0～1分為低風險。

1.5.2 肝功能 丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉移酶(AST)、γ-谷氨酰胺轉移酶(γ-GT)、堿性磷酸酶(AKP)、總膽紅素(TBil)、白蛋白(Alb)檢測。

1.5.3 免疫學指標 免疫球蛋白IgG、IgA、IgM檢測。

1.5.4 APRI值 APRI=[{AST/ULN}×100]/PLT(10^9/L)。(ULN：所在醫院AST正常值上限)APRI評價標準：<0.5為無顯著纖維化，<1.5為無肝硬化，>1.5為有肝纖維化，>2為有肝硬化。

1.5.5 不良事件 治療過程中監測患者的肝腎功能、血常規等。

2 結果

2.1 風險分層評估結果 見表1。

2.2 兩組患者臨床療效比較 見表2。

表2 兩組患者臨床療效比較

2.3 兩組患者治療前后免疫學指標及APRI比較 見表3。

表3 兩組患者治療前后免疫球蛋白及APRI比較

2.4 兩組患者治療前后肝功能比較 見表4。

2.5 不良反應 兩組患者治療過程中均無明顯不良反應發生。

3 討論

PBC一般起病隱匿，病程緩慢，病情復雜多變。臨床上好發于40歲以上女性，病理機制尚不完全清楚，可能與異常自身免疫反應有關[12,13]，飲酒、吸煙、感染等均會誘導本病的發生。患者初期多無癥狀，偶可見黃疸、納差、乏力、皮膚瘙癢等表現[14]。PBC診斷主要靠肝內膽汁淤積特征(AKP和GGT水平升高，影像學排除肝外膽系梗阻)、抗線粒體抗體(AMA)陽性和/或以小葉間膽管非化膿性炎癥為主的病理特征[15]，其中自身抗體血清AMA是診斷PBC的特異性指標，尤其是AMA-M2亞型的陽性率為90%～95%[14]。但是仍有部分PBC患者 AMA為陰性。新型特異性抗核抗體如抗-gp210和抗-sp100聯合檢測有助于診斷抗線粒體抗體陰性的PBC[15]。此外，抗-gp62、抗-Kelch樣核蛋白12(Kelch-like protein 12，KLHL12)、抗線粒體己糖激酶1(hexokinase 1，HK1)抗體以及精子發生相關蛋白SPATA31A3、糖蛋白A主導重復序列(glycoprotein A repetitions pred omi nant，GARP)2種抗原也顯示出了一定的應用前景[15]。UDCA是治療PBC的首選藥物，也是目前唯一具有長期療效的藥物，早期診斷以及UDCA的有效治療可改善PBC的預后[16]。UDCA能提高循環膽汁酸親水性指數，抑制疏水性膽酸的細胞毒作用，促進肝細胞以及膽管細胞的分泌，加速內源性膽汁酸排泄，較好地緩解PBC患者膽汁淤積程度，改善患者肝功能指標及組織學病理病變，從而減慢病情進展，減少并發癥，提高生活質量與存活率，有助于PBC患者病情的長期穩定。經過積極治療，大部分患者的生存期與正常人無異，只有部分患者會進展成肝硬化[17]。

《素問·平人氣象論》中曰：“溺黃赤，安臥者，黃疸……目黃者，曰黃疸” ，指出了黃疸的臨床癥狀有身黃、目黃、小便黃。祖國醫學中本病主要病理因素為濕、熱、瘀、毒，病機特征為虛實夾雜，本虛標實，本虛表現在肝、脾、腎虧虛，標實表現為濕阻、燥結、血瘀等方面[3]，治療時多采用滋陰、清熱、利濕、化瘀等治療原則。此次研究中藥復方小柴胡湯合芍藥甘草湯化裁來治療PBC，以柴胡和解表里、疏肝解郁，黃芩清熱滋陰、瀉火解毒，與柴胡共達清泄邪熱之效；生地黃、垂盆草、六月雪清熱滋陰、祛濕解毒；黨參、炒麥芽補中益氣、健脾和胃；姜半夏溫中降逆化痰；白芍養血斂陰柔肝；甘草緩急止痛、調和諸藥；全方寒熱并用，補瀉兼施，氣血同治，扶正驅邪，共奏疏肝清熱，益氣和中之功。有實驗研究證明小柴胡湯與芍藥甘草湯在防治肝病方面具有抗纖維化、保肝降酶、抗炎抗病毒、抑制脂肪生成、穩定肝細胞膜等作用[6,7]，柴胡可以降低血清中ALT、AST指標及TG水平，升高肝組織中抗氧化物質，通過抑制脂質過氧化、消除過量自由基以及減少炎癥反應來保護肝臟[18]，還能通過抑制肝星狀細胞(HSC)以及核轉錄因子-κB(NF-κB)活性，發揮抗肝纖維化的效果[19]；黃芩可抗炎抗菌、調節免疫，其有效成分黃芩苷可通過抑制肥大細胞中組胺的釋放而減少炎癥介質的釋放，對急性肝損傷的小鼠具有顯著的保護作用[20]；芍藥能夠解痙、鎮痛、抗氧化[21]，白芍總苷及其所含主要成分芍藥苷+芍藥內酯苷對四氯化碳所致小鼠急性肝損傷有明顯的保護作用[22]；甘草及其有效成分具有抗氧化、抗炎、抗肝纖維化等藥理作用[18]，甘草酸可抑制HSC的活化、阻止肝纖維化進程，甘草總皂苷與甘草水提物均可以改善慢性肝損傷，并對肝損傷大鼠腸道菌群發揮不同的調控[23]。

表4 兩組患者治療前后肝功能指標比較

在本研究中，兩組患者經過24周治療后，肝功能、免疫球蛋白、APRI指標均有改善，病情風險指數顯著降低；其中，在肝功能方面，治療組患者γ-GT降低更加顯著，提示聯合用藥可更好地緩解PBC患者膽汁淤積程度。綜上所述，中藥復方聯合熊去氧膽酸治療PBC具有較好臨床療效，治療組患者總有效率優于對照組，有助于延緩疾病進展，值得臨床推廣應用。