索拉非尼所致腹瀉中醫(yī)臨床用藥規(guī)律分析*

張 帆 伍玉南 景 婧 孫克偉

1.深圳市第三人民醫(yī)院中醫(yī)科 (廣東 深圳， 518112 ) 2.湖南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝病科 3.解放軍總醫(yī)院第五醫(yī)學(xué)中心

原發(fā)性肝癌素有“癌中之王”之稱，是常見的惡性腫瘤之一[1]。近年來發(fā)病率有增高趨勢，預(yù)后極差，分子靶向藥物索拉非尼(Sorafenib) 是迄今為止唯一被證實可顯著延長晚期肝細胞癌患者總生存期的藥物[2]。但在使用過程中常伴隨眾多不良反應(yīng)，包括腹瀉、疲乏、手足部皮膚反應(yīng)、皮疹及高血壓等，而消化道反應(yīng)是最常見的，其主要表現(xiàn)形式為腹瀉[3]。中醫(yī)辨證治療可提高患者對治療藥物的耐受，對于改善其生活質(zhì)量有明顯優(yōu)勢[4]。本研究收集2015年1月至2017年12月中國人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心(原解放軍第302醫(yī)院)中醫(yī)科收治的原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉的159例病例資料，對其辨證及用藥進行了總結(jié)分析，探求辨證及用藥規(guī)律，以期更好地服務(wù)臨床，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 采集2015年1月至2017年12月中國人民解放軍第五醫(yī)學(xué)中心中醫(yī)科收治的159例原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉住院病例資料。其中男104例，女55例，平均年齡(55.3±6.5)歲。

1.2 納入標(biāo)準 診斷符合中華人民共和國國家衛(wèi)生和計劃生育委員會發(fā)布的基于循證醫(yī)學(xué)證據(jù)的《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》及《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》中的標(biāo)準[5，6]，且證型、治法、方藥、劑量記錄完整的病例納入研究，所有病例資料由兩位中級職稱以上的醫(yī)師對臨床資料進行復(fù)核。

1.3 排除標(biāo)準 ①合并有其他惡性腫瘤患者；②非索拉非尼所致腹瀉，如感染性腹瀉等；③處于哺乳期、妊娠期的患者。

1.4 研究方法 依托“住院病歷管理系統(tǒng)”將病例采集內(nèi)容分為一般信息、中醫(yī)診斷、西醫(yī)診斷、證型、治法、中藥、西藥等部分，依據(jù)《中醫(yī)證候鑒別診斷學(xué)》和《中藥學(xué)》形成標(biāo)準術(shù)語規(guī)則集。

1.5 療效標(biāo)準 根據(jù)國家食品藥品監(jiān)督管理局2002年制定參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[6]擬定。顯效：大便基本正常(次數(shù)、性狀、頻率恢復(fù)正常，排便緊迫感、腹痛消失)；有效：大便次數(shù)低于3次/d，可見清晰外形，排便緊迫感、腹痛等明顯好轉(zhuǎn)；無效：大便次數(shù)高于4次/d，無清晰外形，存在排便緊迫。總有效率=(顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)。

1.6 統(tǒng)計學(xué)方法 將采集數(shù)據(jù)錄入Microsoft Excel建立的中醫(yī)資料數(shù)據(jù)庫中，運用 SPSS 20.0、SPSS Molder 統(tǒng)計分析軟件對數(shù)據(jù)進行頻數(shù)、關(guān)聯(lián)分析[5]。

2 結(jié)果

2.1 患者腹瀉證型頻數(shù)及療效分析 見表1。

表1 原發(fā)性肝癌使用索拉非尼所致腹瀉患者證型頻數(shù)分析及療效歸納

2.2 患者的用藥規(guī)律分析 見表2。對159例患者病歷記錄的656個中藥處方進行提取，根據(jù)第5版《中醫(yī)學(xué)》統(tǒng)一處理藥名和歸類后，共統(tǒng)計用藥158種，涵蓋《中藥學(xué)》分類中17類藥物。使用頻率在前12位的中藥涉及7個類別。藥物使用頻次最高為清熱藥與臨床證型分布基本一致，同時補氣類藥物使用較多考慮與原發(fā)性肝癌患者常出現(xiàn)正氣虧虛，需配合扶正藥有關(guān)。

表2 患者高頻用藥分析

2.3 高頻用藥劑量分析 見表3。

表3 原發(fā)性肝癌患者使用索拉非尼所致腹瀉高頻用藥劑量分布

2.4 證型與中藥關(guān)聯(lián)性分析 為進一步尋找患者腹瀉各證型中醫(yī)用藥規(guī)律，本研究采用SPSS Molder統(tǒng)計分析軟件對656個中藥處方進行數(shù)據(jù)挖掘，篩選條件為：最低條件支持度10，最小規(guī)則置信度50%，最大前項數(shù)10，形成中醫(yī)證型與中藥之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖譜，見圖1。圖中顯示，與濕熱內(nèi)蘊證相關(guān)且且符合篩選條件的中藥共有10味， 其中關(guān)聯(lián)性最強(前五位)的中藥依次為：黃芩、生地、黃連、半夏、甘草。與肝郁脾虛證相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有6味， 其中關(guān)聯(lián)性最強(前五位)的中藥依次為：黃芪、香附、黃芩、川芎、甘草。與脾虛濕盛證相關(guān)且符合篩選條件的中藥有8味，其中關(guān)聯(lián)性最強(前五位)的中藥依次為：薏苡仁、半夏、黨參、黃芪、生地。與肝郁脾虛兼肝血瘀阻證相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有7味，其中關(guān)聯(lián)性最強(前五位)的中藥依次為：香附、黃芪、黃連、川芎、甘草。與脾腎陽虛相關(guān)且符合篩選條件的中藥共有6味，其中關(guān)聯(lián)性最強(前五位)的中藥依次為：吳茱萸、干姜、黨參、黃芪、黃連。

圖1 中醫(yī)證型-高頻中藥之間的網(wǎng)絡(luò)關(guān)聯(lián)圖譜

3 討論

原發(fā)性肝癌是我國最為常見的惡性腫瘤之一,死亡率高，預(yù)后極差, 近年來發(fā)病率仍呈上升趨勢[7]。索拉非尼是治療不可手術(shù)切除的原發(fā)性肝癌常用藥物，其臨床療效得到廣泛認可。大多數(shù)患者服用索拉非尼會出現(xiàn)輕中度腹瀉，嚴重影響其生活質(zhì)量及制約了索拉非尼的臨床使用周期。目前臨床上以口服蒙脫石散、腸道益生菌等進行對癥治療，有一定的臨床療效，但總體療效仍然不佳[8]。中醫(yī)辨證治療此類患者，可降低索拉非尼產(chǎn)生的不良反應(yīng)，減緩?fù)纯啵岣呋颊呱钯|(zhì)量，使更多的晚期肝癌患者獲益。

筆者對證型進行規(guī)律性研究發(fā)現(xiàn)，其主要涉及5個證型(濕熱內(nèi)蘊證、肝郁脾虛證、脾虛濕盛證、肝郁脾虛兼肝血瘀阻證、脾腎陽虛證)，其中以濕熱內(nèi)蘊證為要。對不同證型療效進行評估，發(fā)現(xiàn)濕熱內(nèi)蘊證臨床總有效率最高。對用藥進行頻數(shù)分析，共統(tǒng)計用藥158種，使用頻率在前12位的中藥涉及7個類別(清熱藥、補虛藥、化痰止咳平喘藥、利水滲濕藥、理氣藥、活血祛瘀藥、溫里藥)。通過SPSS Molder對不同藥物在證型中的關(guān)聯(lián)結(jié)果分析，以補虛藥、利水滲濕藥、清熱藥的配伍使用為主，這與該病病機相契合。肝癌患者中晚期正氣虧虛，脾胃虛弱，失于運化，水濕內(nèi)生，流注大腸，而索拉非尼干預(yù)，常常導(dǎo)致機體氣血津液滯而不行，久郁于內(nèi)，化生熱毒，進而與水濕搏結(jié)，而生濕熱泄瀉，這與臨床病例所收集信息也基本一致，因此補氣健脾、平調(diào)寒熱以固其本，清解瘀熱、利濕化濁以除其標(biāo)，是該病的主要治則。